近日，离世已久的张丽君再次出现在大家的视线中。她在怀孕五个月时被确诊为胰腺癌晚期。为了腹中的孩子，张丽君拒绝治疗，最终在孩子出生几个月后遗憾离世。虽然张丽君为孩子录制了 18 期生日祝福，但她的早逝仍令人惋惜。
正如她在《人间世》中所说："人生就像打扑克，有烂牌，抓到手里就知道已经输了"。张丽君被确诊为胰腺癌晚期，这是一张无论如何都会输的 "烂牌"。
胰腺癌的 5 年生存率仅为 10%。
胰腺癌，被称为癌中之王。中国国家癌症中心2019年数据显示，胰腺癌在中国恶性肿瘤发病率中排名第10位，在恶性肿瘤死亡率中排名第6位。在男性和女性肿瘤相关死因中，胰腺癌分列第 6 位和第 7 位。胰腺癌患者在确诊时往往只有 20%处于早期或中期，这意味着约 80%的患者没有挽救生命的机会，5 年生存率仅为 10%。
近年来，胰腺癌发病率逐渐攀升。近日，浙江省肿瘤防治办公室发布最新一期《2019年浙江省肿瘤登记年报》数据区肿瘤发病和死亡情况分析。报告显示，胰腺癌位于高发恶性肿瘤第十位。其中，男性发病率位于第8位，发病人数为13.741万人，女性发病率位于第9位，发病人数为10.061万人；男性胰腺癌死亡率位于第6位，死亡率为12.451万人，女性胰腺癌死亡率位于第5位，死亡率为9.191万人。男性和女性的胰腺癌死亡率比为 0.91，这表明了胰腺癌的危险性。
肿瘤发生的原因是参与细胞生长和 DNA 修复等过程的基因发生了各种突变。这些突变并非全部遗传自父母，有些扩散性突变只发生在体细胞而非生殖细胞中。有些新突变也可能在胚胎发生的早期阶段首次出现在卵细胞、精子细胞或受精卵中。长期家系研究的数据显示，某些肿瘤类型与亲属的疾病密切相关。由于亲代代生生殖细胞中存在一种或多种突变，可能会增加这些人对肿瘤的易感性，因此发生在这些人身上的肿瘤可被归类为遗传性或家族性肿瘤。
有数据表明，遗传因素约占胰腺癌发病因素的 10%，与胰腺癌发病及其致病风险相关的常见遗传性疾病有： 1：
1. 家族性乳腺癌（Familialbreastovaria
以下是一些最常见的遗传性疾病及其风险： 1.
家族性乳腺癌（Familialbreastovaria ca cerge
e: 家族性乳腺癌（Familialbreastovaria ca cerge e：BRCA1BRCA2），家族成员罹患癌症的几率是正常人的 2-3 倍或 3-9 倍。
2. P-J 综合征（Peutz-Jegherssy
P-J 综合征（Peutz-Jegherssy，STK11），家族成员患癌症的风险增加 0-132 倍。
3. 家族性非典型多痣黑色素瘤综合征（TheFamilialAtypicalMultipleMoleMela
oma (FAMMM) sy
综合征，p16CDKN2Age
e），家族成员罹患癌症的风险会增加 13 到 39 倍。
4. 林奇综合征（Ly
病
drome，MLH1,MSH2,MSH6,PMS2），其家族成员患癌症的风险增加 9-11 倍。
5. 家族性腺瘤病（Familialade）
家族性腺瘤性息肉病（FAP），其家族成员患癌症的风险增加 5 倍。
6. 遗传性胰腺炎（Hereditarypa
遗传性胰腺炎（HAP），家族成员患癌症的风险增加 53 倍。
7. 共济失调毛细血管扩张症（Ataxiatela），其家庭成员患癌症的风险增加 53 倍。
共济失调毛细血管扩张症（Ataxia telangiectasia），其家庭成员患癌症的风险增加 3 倍。
8. 家族性胰腺癌（Familialpa
胰腺癌
家族性胰腺癌（Familialpa creaticca），家族成员中有 1-2 名一级亲属患有胰腺癌，患癌风险增加 4-7 倍；家族成员中有≥3 名胰腺癌患者，患癌风险增加 17-32 倍。
对个人罹患家族性或遗传性肿瘤的风险评估基于对个人和家族病史的全面评估。在遗传性肿瘤方面，随着分子遗传学的发展，已经发现了一些与遗传性乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌相关的基因（如 BRCA12、TP53target=_bla
kclass=i
fotextkeyP53、CDH1 等）。肿瘤遗传学在个体管理的多个方面都很重要，包括预防、筛查和治疗。
NCCN 发布遗传高风险评估方法以指导诊断和治疗
最近出版的 NCCN 遗传家族高风险评估： 乳腺、卵巢和胰腺，2021 年第二版》初步总结了分子遗传学领域快速涌现的许多临床应用知识，该指南还提供了描述某些个体和家庭中存在特定基因突变的方法，可用于指导个体和家庭管理。
指南中提供了基因检测流程图。
基因检测流程图
新希望：
精准化疗和靶向药物可提高胰腺癌患者的生存率
精准化疗
由于位置隐蔽，早期胰腺癌大多没有任何征兆，等到身体不适就医时，大部分患者已经是中晚期胰腺癌。中晚期胰腺癌的主要治疗方法是化疗。只有极少数胰腺癌患者，如 BRCA 基因突变的患者，可以考虑使用 PARP 抑制剂；只有极少数 MSI 阳性、TMB 高的胰腺癌患者，可以考虑使用 PD-1 抗体免疫疗法--但这些恰好有靶向药物可用或适合接受 PD-1 抗体免疫疗法的胰腺癌患者，不超过所有中晚期胰腺癌病例的 5-10%。绝大多数患者只能接受由几种常见药物组成的化疗。
也正是因为绝大多数患者都是中晚期，中晚期胰腺癌又没有靶向药物和免疫治疗；传统化疗治疗晚期胰腺癌，中位总生存期不到1年。这也是胰腺癌被称为癌中之王的重要原因之一。然而，最近的一项临床研究表明，精确放疗与传统化疗相结合可显著改善疗效。
发表在《美国医学会杂志》（JAMAO
cology 发表的一项研究纳入了 119 名局部晚期、无法手术的胰腺癌患者，这些患者在 2016 年至 2019 年期间接受了放化疗联合治疗。除常规化疗外，这些患者还接受了精确大分割放疗，对于距离胃和小肠不到1厘米的肿瘤，每次安排25次3Gy照射；
对于距离胃和小肠大于 1 厘米的肿瘤，每次安排 4.5Gy 照射 15 次--同时充分利用呼吸门控、CT 图像引导和自适应计划，最大限度地保护胰腺周围脆弱的正常组织（胃、小肠、十二指肠、肝脏、脾脏、肾脏、各种大血管等）。
在接受这种综合治疗后，这组患者的总体中位生存时间为 26.8 个月，超过 2 年；2 年局部复发率仅为 32.8%。与以往中位总生存时间不足 1 年的历史数据相比，这是一个巨大的进步。此外，这种精确放疗联合化疗的不良反应也在可接受的范围内：10 名患者出现了 3 级胃肠道出血，其他不良反应都很轻微且容易控制。没有出现 4-5 级严重不良反应。
总之，对于局部晚期胰腺癌患者，除了常规化疗外，积极、合理、精确的大剂量放射治疗也大有可为。
靶向药物
目前，以吉西他滨为基础的方案是晚期胰腺癌的一线化疗方案，但所有这些化疗方案对晚期胰腺癌的疗效都非常有限。分子靶向治疗药物的发展为胰腺癌的治疗带来了新希望。胰腺癌的靶向治疗主要针对PRIME信号通路，以及DNA损伤修复、突变和代谢。
BRCA 基因突变
PARP抑制剂是以聚ADP核糖聚合酶为靶点的药物.PARP酶参与许多DNA修复过程，尤其与具有致病性BRCA突变的肿瘤中的同源重组缺陷有关。2020年ASCOGI会议上报告的III期POLO临床研究分析了奥拉帕利对具有种系BRCA突变的转移性胰腺癌患者在治疗期间的维持治疗效果及不良事件。该研究表明，在使用铂类一线治疗无进展后，存在 gBRCA 突变的转移性胰腺癌患者对奥拉帕利的维持治疗耐受性更好。
KRAS 突变
KRAS突变是肿瘤生长和进展的最致命驱动因素之一。90%以上的胰腺癌患者存在KRAS突变，但目前缺乏针对KRAS的有效药物。主要的下游信号通路PI3KPDK1AKT和RAFMEKERK成为关注的焦点。其中，一项吉西他滨联合第二代MEK抑制剂cobimeti
ib治疗KRASG12突变患者的单臂研究显示，MEK抑制剂联合化疗具有一定的活性。
最近，MD 安德森癌症中心的一个研究小组发现，胰腺癌中最常见的两种突变 KRAS 和 P53 可通过 CREB1 蛋白相互作用促进肿瘤生长和转移。在临床前模型中，通过阻断 CREB1 可以有效减少转移。这表明，CREB1有望成为治疗胰腺癌的一个重要新靶点。
KRAS突变和TP53突变是所有人类癌症中最常见的两种突变基因，它们在大约70%的胰腺癌患者中同时存在。95%的胰腺癌患者中的KRAS突变会导致细胞增殖失控，激活下游信号通路，促进癌症生长和转移。TP53是一种常见的癌基因，在人类DNA修复系统中起着重要的调控作用，TP53突变会导致其致癌功能丧失，刺激肿瘤生长和转移。
在该模型中，用小分子药物靶向 CREB1 可使 CREB1 表达减少，并减少 FOXA1、β-连接蛋白和相关靶基因引起的转移。这些发现表明，靶向CREB1有望成为阻断KRAS和p53突变胰腺癌转移的可行方法，并成为改善胰腺癌患者预后的重要治疗靶点。
NTRK 融合突变
STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001三项研究的结果显示，TRK抑制剂entrectinib用于54例实体瘤患者，有效率为57.4%.在NAVIGATE研究中，拉罗替尼用于55例NTRK融合患者，缓解率为75%，其中1例达到PR.NCCN指南推荐TRK抑制剂适用于晚期胰腺癌患者。胰腺癌罕见突变的检测越来越重要，也可能为患者带来新的治疗机会。
参考文献
1.Muta
突变
dp53 协同驱动pa
创造性
转移
2. 癌症之王 "的新希望： MD 安德森癌症中心的专家发现了治疗胰腺癌的新靶点
3. 胰腺癌也有可怕之处，比如精准放疗。
4.2021NCCN：这些基因与遗传性家族性肿瘤有关，如何防治？
5. "癌中之王 "的新希望： MD安德森专家发现胰腺癌治疗新靶点
6.沈琳 胰腺癌药物治疗进展
