胰腺癌被称为 "癌中之王 "不是没有道理的。虽然随着医疗技术的进步，大多数癌症的生存率都在提高，但胰腺癌的生存率却始终低于6%，甚至是所有恶性肿瘤中生存率最差、死亡率最高的一种。胰腺癌的死亡率如此之高，临床上却缺乏有效的应对策略。传统的手术、放疗，甚至无敌的PD-1抑制剂，对胰腺癌这块 "硬骨头 "都束手无策。
CXCR4拮抗剂BL-8040与pembrolizumab联合治疗胰腺癌：COMBAT试验
最近发表在《自然》杂志上的一项研究似乎打开了征服胰腺癌的大门。研究人员发现，正是因为胰腺癌患者体内的CD8+ T细胞数量太少，所以对免疫疗法的效果不敏感，而激活肿瘤内部的T细胞数量则可以刺激免疫反应，达到治疗效果。
因此，采用 "协同方法"，将胰腺癌中高表达的CXCR4抑制剂与PD-1抑制剂、化疗联合应用，疾病控制率达到77%，其中35%的患者达到客观缓解，缓解持续时间达到7.8个月，是多年来胰腺癌治疗领域少有的进展。进步。胰腺癌为何难治？--肿瘤环境中缺乏T细胞，这意味着绝大多数患者在确诊胰腺癌后半年内死亡，高死亡率让人 "谈虎色变"。为什么胰腺癌到了晚期还这么难治？
当然，这与胰腺癌的早期症状有关，胰腺位于肠道后方，位置太深，内脏感觉不敏感，平时没有疼痛感，很容易被忽视，等到出现腹痛、黄疸等症状时，往往为时已晚。此外，胰腺癌有较厚的细胞外基质作为保护壳，免疫微环境具有高度抑制性，加上癌细胞狡猾多尾，增加了治疗难度。
胰腺癌根治术被认为是普外科中难度最大、耗时最长的手术之一。而且，癌细胞对放化疗不敏感，放化疗效果差，缺乏有效的靶向治疗药物，除手术治疗外，其他治疗手段效果较差。
这些临床难点主要基于胰腺癌细胞的恶性程度，经过不断探索，科学家发现了一个被忽视的重要因素--肿瘤微环境。
在胰腺癌的肿瘤微环境中，CD8+T细胞的数量太少，而我们知道，T细胞是对抗肿瘤最有效、最强大的 "杀手"。这也难怪，即使是战无不胜的免疫检查点抑制剂也对胰腺癌束手无策。
因为即使免疫检查点抑制剂能够跨越障碍到达肿瘤部位，也很难调动起足够强大的抗肿瘤免疫反应。
三联疗法 "提高了T细胞数量，使胰腺癌的控制率提高了77%！这一发现似乎为科学家们指明了新的方向。
在这次实验中，研究人员选择了一种 CXCR4 抑制剂，这种抑制剂通常在癌细胞中表达，近年来备受关注。
实验的原理是，一方面通过抑制CXCR4，可以增加肿瘤微环境中T细胞的数量，同时还可以靶向一点胰腺癌细胞外基质，即大量的肿瘤相关成纤维细胞。这种双管齐下的方法可以削弱胰腺癌肿瘤微环境对免疫治疗的负面影响。此外，动物实验也表明，CXCR4抑制剂与PD-1抑制剂联合使用时具有协同作用，效果显著。
那么，如果再加上化疗，会不会有更大的惊喜呢？
于是，研究人员开展了 COMBAT 试验。首先，实验人员需要验证 BL-8040 + 帕博利珠单抗作为后线治疗的安全性和初步疗效。
在参与试验的29名患者中，BL-8040+帕博利珠单抗的总体疾病控制率为34.5%，效果并不理想。但进一步分析发现，疗效主要体现在二线治疗的16名患者中，他们的中位生存期达到了7.5个月，明显优于之前FDA批准的伊立替康脂质体+氟尿嘧啶+亚叶酸钙方案的生存期。各种检测结果还表明，使用BL-8040+帕博利珠单抗治疗可提高外周血中活化T细胞的水平，减少调节性T细胞的数量，并显著增加渗入肿瘤的CD8+T细胞的数量。
根据这些结果，研究人员又在BL-8040+帕博利珠单抗的基础上，增加了伊立替康脂质体+氟尿嘧啶+亚叶酸钙的三药化疗方案进行治疗。
在化疗的强力支持下，疗效立即上升。
22 名患者中有 7 人获得了部分缓解，客观缓解率为 32%，中位缓解持续时间达到 7.8 个月，明显优于单纯化疗。考虑到 10 名患者在治疗后病情没有进展，总体疾病控制率达到 77%！三药化疗方案显然更有效，也更适合免疫治疗患者。虽然看似用药较多，但试验中的不良反应发生率相对较低，方案安全耐受。
我们一般认为T细胞是抗肿瘤的主力军，没想到渗透到肿瘤内部的T细胞还能发挥免疫反应的作用，在内部捣毁癌巢。我们相信，随着生物医学的不断发展，更多有趣、令人惊喜的新发现将带来新的治疗策略，彻底攻克难治性癌症，给这部分癌症患者带来希望。
