金秋十月，沉寂多年的鼻咽癌治疗领域突然热闹起来。随着国内两个PD-1药物相继宣布鼻咽癌一线治疗III期研究达到主要终点，鼻咽癌的免疫治疗似乎进入了早春。
1鼻咽癌流行病学
全球
cerstatistics2018数据显示，2018年全球鼻咽癌新发病例129079例，死亡72987例；其中，中国鼻咽癌新发病例60558例，死亡31413例，占全球总数的一半。鼻咽癌具有独特的地域和性别特征。数据显示，广东省高发区鼻咽癌发病率为每10万人35-40例，是全国发病率的10倍左右，是欧洲、美洲、大洋洲等西方地区发病率的数十倍，因此鼻咽癌又被称为 "广东癌"。男女患者比例为 2.4-2.8:1。
2 鼻咽癌的治疗和预后
根据2020.V1版NCCN指南和我国2020年CSCO指南，早期鼻咽癌的治疗以鼻咽根治性放疗为主；局部晚期鼻咽癌通常采用同步放化疗±术前诱导化疗或术后辅助化疗；晚期鼻咽癌一线标准治疗为含铂化疗，二线可采用免疫单药治疗。
早期鼻咽癌预后较好，5 年生存率超过 90%。随着病情的发展，5 年生存率会逐渐下降。近 60% 在第一阶段确诊的鼻咽癌患者已处于中晚期。晚期鼻咽癌一线化疗的ORR为42%-70.2%，OS为20.9-28.5个月；二线和后线化疗的疗效极差，荟萃分析显示，单药化疗的ORR最低仅为2.9%，联合化疗的ORR为20.5%-41.7%，OS为7.6-16个月。
3 鼻咽癌的免疫治疗
2018年以来，免疫治疗为晚期鼻咽癌患者带来了曙光。目前已发表的PD-1PD-L1抑制剂治疗鼻咽癌的研究结果如下：
1、进口药K药的KEYNOTE-028研究鼻咽癌队列是最早发表的鼻咽癌免疫治疗研究，发表于JCO 2017，入组PD-L1阳性、标准治疗失败的晚期
转移患者，结果显示 PFS 为 6.5 个月，OS 为 16.5 个月。紧随其后的是发表在2018年JCO上的NCI-9742项O型药物研究，该研究招募了标准治疗失败的患者，无论其PD-L1表达水平如何。结果显示OS为17.1个月，与K药基本相当。
2、国产药君实的曲普利珠单抗和恒瑞的卡瑞利珠单抗并驾齐驱位居前列。2018 年 karelizumab 率先公布了鼻咽癌 Ib 期研究结果，发表在 La
cetO
col，分为一线队列和后线队列。在一线队列中，23 名患者接受了卡利珠单抗联合 GC 方案治疗，ORR 为 91%，这是目前唯一发表的一线免疫联合化疗数据。就在刚刚结束的 2020 年 ESMO 大会上，恒瑞还公布了其 II 期注册临床研究 CAPTAIN，结果显示卡利珠单抗单药治疗三线及以上鼻咽癌的 PFS 为 3.7 个月，OS 为 17.1 个月。
Teraplizumab 在 2019 年 ASCO 上首次公布了其 II 期注册研究 POLARIS-02 的初步结果，并在 2020 年 ASCO 上更新了最终数据。该研究招募了190名标准治疗失败的晚期鼻咽癌患者，其中61.3%的患者接受过≥2种疗法。迄今为止，单剂曲普瑞替尼治疗的ORR为20.5%，OS为18.6个月，是目前最长的OS数据；中位DOR为12.8个月，显示出令人鼓舞的临床疗效和可控的安全性。研究还显示，PD-L1 阳性人群的疗效更高（27.1%），但 PD-L1 阴性人群也同样受益；血浆 EBV 滴度的变化可作为预测免疫检查点抑制剂疗效的有效生物标志物。
Trepilizumab POLARIS-02 研究的亚组分析
PPLARIS-02 是世界上已发表的最大的鼻咽癌免疫治疗研究。基于该研究结果，中国国家药品监督管理局于 2020 年 4 月 29 日受理了曲普瑞替尼治疗既往二线及以上系统治疗失败的复发转移性鼻咽癌患者的新适应症上市申请，并进入加速审批程序，预计将于明年第一季度获批。这也是全球首个抗PD-1单克隆抗体治疗复发转移性鼻咽癌的新药上市申请。
百济还在2019年ASCO大会上公布了替利珠单抗单药治疗标准治疗失败的晚期鼻咽癌III期临床研究的初步结果。
从公布的数据来看，每一种PD-1药物都有非常积极的疗效。由于入组人群、样本量、试验条件的不同，我们无法直接比较这些疗效数据，但可以分析以下几点：
(1）从样本量来看，特拉普利珠单抗的 II 期研究是目前最大的研究；
(2）从入组人群来看，除卡瑞珠单抗只入组了三线及三线以后的患者外，其余研究均入组了一定比例的二线患者，因此卡瑞珠单抗的入组人群可能更靠后，但由于中位治疗线数尚未公布，目前尚无法判断；
(3）在PD-L1 da方面，替利珠单抗入组人群中PD-L1阳性比例达到76%，这也是其ORR和PFS显著高于其他PD-1药物的原因。而其PD-L1阳性的评价标准为肿瘤细胞PD-L1≥10%，高于其他研究中PD-L1≥1%的临界值，这也是其PD-L1阳性患者ORR高于其他研究的原因；
(4）由于国内三家药物并未公布具体的患者基线数据，我们尚无法得知基线时的转移情况和ECOG评分，而这也是疗效的影响因素之一；
(5）从疗效数据上粗略比较，特瑞普利珠单抗在患者基线和ORR、OS数据上与O药较为一致，高于K药数据，尽管后者纳入了100%的PD-L1阳性患者。卡瑞珠单抗的数据也令人惊叹，有待进一步披露；
4 个鼻咽癌适应症待定
PD-1 抑制剂治疗鼻咽癌的全球首个适应症将在中国出现。为此，君实生物和恒瑞医药都在提前布局，加速推进。特瑞匹单抗和卡利珠单抗分别于今年4月29日和8月27日向国家药监局提交了上市申请，用于治疗至少两线治疗失败的晚期鼻咽癌。这两种药物正在接受加速审评，预计将于明年上半年获批。
在鼻咽癌一线治疗领域，两种 PD-1 的竞争更为激烈。今年8月，恒瑞宣布鼻咽癌一线III期临床研究CAPTAIN-1st中期分析达到主要终点，并将提交NDA沟通申请。9月29日，国庆节前夕，君实生物也宣布其一线III期临床研究JUPITER-02中期分析达到主要终点。这意味着，这两款国产PD-1也将适用于晚期鼻咽癌的一线治疗，获批时间几乎同步。
此外，9月10日，君实生物宣布其治疗鼻咽癌的特瑞普利珠单抗被美国FDA认定为突破性疗法，这是继今年5月宣布其治疗鼻咽癌的特瑞普利珠单抗被FDA认定为孤儿药后，又一重要的国外治疗资质。
尽管最近气温骤降，但PD-1抑制剂治疗鼻咽癌的春天即将到来。就在明年春天，免疫治疗适应症将覆盖中国几乎所有的晚期鼻咽癌患者。如果今年这2个国产PD-1药物能进入医保目录，中国鼻咽癌患者的生命将多一份保障。
对于鼻咽癌这样的小肿瘤，中国制药企业仍能投入巨资，快速开发适应症，足以体现其社会责任感和生命至上的永恒追求。期待中国乃至全球的鼻咽癌患者都能早日用上我们自己的免疫制剂--药物。
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