中国学者领导创建首个NK/T细胞淋巴瘤的临床分期系统——CA分期

   2024-07-07 17
核心提示:建立新标准针对建立鼻腔外型NKT细胞淋巴瘤新分期系统这一临床关键问题,林彤宇教授团队率先总结了中山大学肿瘤防治中心的100多例NKT淋巴瘤病例,发现邻近骨、皮肤和鼻旁窦侵犯、非鼻腔型病变或局部淋巴结受累是NKT淋巴瘤的高危解剖因素。我们衷心感谢所有参与本研究的患者,感谢中国南方肿瘤临床研究会(CSWOG)和亚洲淋巴瘤协作组(ALSG)十多年来的努力和支持,使本研究得以顺利进行,并期待CA分期在未来临床试验设计和治疗策略指导中的应用,造福广大NKT淋巴瘤患者。淋巴瘤分期、淋巴瘤分期标准、淋巴瘤临床分期、淋巴

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2020年2月17日,《白血病》(Leukemia)杂志发表了中山大学肿瘤防治中心林彤宇教授团队的一项研究,为NKT细胞淋巴瘤(简称NKT淋巴瘤)建立新的分期系统,该研究来自中国和亚洲淋巴瘤协作组的多中心研究(Aproposalfora)。

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系统

细胞淋巴瘤:来自中国的一项多中心研究(Aproposalfora)。

研究

亚洲淋巴瘤研究组

dAsiaLymphomaStudyGroup)。该研究建立了结外NKT淋巴瘤的标准分期方法,将改变结外NKT淋巴瘤的临床实践,有效指导结外NKT淋巴瘤的精准治疗。

在此,我们邀请林彤宇教授对该研究进行深入解读,分享研究背后的故事。

研究背景

淋巴瘤是一种起源于淋巴结和其他器官淋巴组织的恶性肿瘤,分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两类: 分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两类。非霍奇金淋巴瘤的发病率呈逐年上升趋势,每年以3%~5%的速度递增,是发病率增长最快的恶性肿瘤之一,高发于青壮年,对社会劳动力的影响很大,防治形势十分严峻。鼻腔外NKT细胞淋巴瘤是一种主要起源于淋巴结外的非霍奇金淋巴瘤,该病具有明显的地理分布性和种族差异性。

NKT 淋巴瘤在东亚(如中国、韩国和日本)、中南美洲和墨西哥最为常见,在黄种人和土著居民中发病率较高,在白种人中较少见,这表明该病具有种族易感性。在亚洲,NKT 细胞淋巴瘤占所有 T 细胞淋巴瘤的 20%-25%,而在欧洲和北美仅占 5%。该病主要发生在淋巴结以外的器官,临床特点是中线结构(如鼻腔)局部破坏性毁损。

五分之四以上的患者病发于上呼吸道,早期主要局限于鼻腔,尤其是鼻中隔和下鼻甲粘膜、 但也可发生于鼻咽部、鼻腔侧壁和口咽部,并逐渐累及周围组织,如眼眶、副鼻窦、口腔、口咽和扁桃体等。在某些情况下,它也可能起源于胃肠道、皮肤、睾丸和其他结外器官。

图1 NKT淋巴瘤(ENKTL)多发于中国和其他亚洲国家,缺乏常规诊断和治疗。

分期标准一览

由于NKT淋巴瘤在亚洲的发病率较高,而在欧洲和美国的发病率较低,因此对这种疾病的研究主要来自亚洲地区。尽管该病以早期病变为主,但治疗效果不佳,预后较差,5年总生存率仅为30.0%至60.0%。虽然早期病例的比例高于其他 T 细胞淋巴瘤,但预后却比其他 T 细胞肿瘤差。由于缺乏对 NKT 淋巴瘤的分期,目前的临床实践一般采用 Ann Arbor(A

Arbor)分期,这与绝大多数亚型淋巴瘤的分期相同。然而,A

Arbor分期最初是为霍奇金淋巴瘤设计的,主要是对起源于淋巴结的淋巴瘤进行分期。

在霍奇金淋巴瘤中,淋巴结受累主要表现为逐个部位的连续侵袭,A

Arbor分期相对合理、简单,能更好地指导霍奇金淋巴瘤临床诊断和治疗策略的实施。然而,非霍奇金淋巴瘤往往具有跳跃性淋巴结播散模式,且多发生于结外,其预后与病理关系更为密切。

大量研究证实,A

Arbor分期不适用于某些亚型的非霍奇金淋巴瘤。例如,在原发性皮肤淋巴瘤中,A

在临床实践中广泛使用的分期系统是美国癌症联盟(AJCC)于 2002 年制定的 TNM 分期,该系统后经欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)和国际皮肤淋巴瘤协会(ISCL)修订和完善。

对于胃肠道源性淋巴瘤,A

Arbor分期也有局限性,难以合理判断预后和指导治疗。目前,国际淋巴瘤大会于 1994 年提出的 "Luga "分期被广泛采用。

o)"分期。小淋巴细胞淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病的病程变化很大,临床症状的范围很广,症状出现的时间先后也不一样,因此很难准确判断预后和指导治疗。

Arbor分期也难以准确判断预后和指导治疗。目前,普遍采用的是 K.R.Rai 于 1975 年提出的 RAI 分期,或国际上通用的分期标准(Bi et staging)。

目前,一般采用 K.R.Rai 于 1975 年提出的 RAI 分期或国际通用分期标准(Bi et staging)。

NKT 淋巴瘤的分期

NKT淋巴瘤是一种主要起源于淋巴结外的淋巴瘤,肿瘤易广泛侵犯周围组织,淋巴结侵犯相对少见。

如果按照 A

Arbor分期,超过五分之四的病例被归类为早期,而这些患者的治疗反应和生存率并不令人满意,这表明 A

Arbor分期很难对NKT淋巴瘤进行正确分期。以往的许多研究都表明,A

Arbor分期无法合理预测NKT淋巴瘤的预后。

为了更好地了解这种疾病的风险分层,我们参与了一项国际多中心回顾性研究,以建立 PINK 模型。PINK模型包括四个因素:年龄大于60岁、晚期分期、远处淋巴结侵犯和非病灶,根据这四个因素将患者分为低危、中危和高危组,不同的风险分层对应不同的预后结果,该模型已被美国国立综合癌症网络(NCCN)指南采用,用于指导NKT淋巴瘤的诊断和治疗。然而,PINK 模型中的分期和远处淋巴结侵犯原本属于肿瘤分期系统中的两个因素,这表明建立准确的分期系统极为重要。

建立新标准

针对建立鼻腔外型NKT细胞淋巴瘤新分期系统这一临床关键问题,林彤宇教授团队率先总结了中山大学肿瘤防治中心的100多例NKT淋巴瘤病例,发现邻近骨、皮肤和鼻旁窦侵犯、非鼻腔型病变或局部淋巴结受累是NKT淋巴瘤的高危解剖因素。

据此,研究小组初步构建了NKT淋巴瘤的新分期。Ⅰ期:病变侵犯鼻腔或鼻咽部,肿瘤无局部侵犯(皮肤、骨骼和鼻旁窦);Ⅱ期:非鼻腔型病变或病变侵犯鼻腔或鼻咽部,肿瘤有局部侵犯(皮肤、骨骼和鼻旁窦);Ⅲ期:病变有区域淋巴结侵犯;Ⅳ期:病变无区域淋巴结侵犯或膈上下淋巴结侵犯: 期:非区域性淋巴结侵犯或膈上下淋巴结侵犯或病变广泛播散。随后,林同瑜团队邀请国内20多家肿瘤中心,纳入1999年至2008年收治的800多例病例,对该分期系统进行验证,发现新分期比A期更有效。

A-Arbor分期系统相比,新分期系统的病例分布更均衡,各危险分层组的预后判断更准确。

NKT 淋巴瘤分期系统

2008年以前,NKT淋巴瘤的化疗方案主要参照B细胞淋巴瘤的方案,以含蒽环类方案为主。但随后的多项研究发现,含蒽环类方案对NKT淋巴瘤无效,含薄荷糖方案更有效,含薄荷糖方案逐渐成为指南推荐的标准治疗方案。

那么,新的分期系统能否在薄荷酰胺酶时代有效分期并指导治疗呢?为了解决这个问题,我们前瞻性地纳入了 300 多例使用薄荷氨酰胺酶治疗的病例进行验证,结果发现新的分期系统仍然明显优于 A

Arbor分期,无论是在病例分期的合理分布方面,还是在预后的有效分层方面,都有明显的优势。基于单个中心提出的 NKT 淋巴瘤危险因素,以及多个中心的回顾性和前瞻性验证,我们建立了 NKT 淋巴瘤的新分期。

图 2 新构建的分期系统比传统的霍奇金淋巴瘤 A 分期更准确

Arbor分期更准确

新的分期是否适用于不同地区和国家的患者,更重要的是能否指导治疗,还需要进一步的研究。为此,我们邀请了亚洲淋巴瘤研究组中的韩国和新加坡以及中国的五个肿瘤中心对新分期进行了验证。结果显示,与 A

Arbor分期相比,新分期的病例分布更准确,各期患者的生存期也能得到更合理的区分。

更有意义的是,新分期可以指导 NKT 淋巴瘤的精确治疗策略。对于没有不良预后因素的Ⅰ期患者,放疗足以达到良好的局部控制率,避免了过多的化疗,既能节约患者的经济成本,又能提高生活质量;Ⅱ期则是化疗联合放疗。

对于非鼻腔病灶或肿瘤局部浸润等预后不良的Ⅱ期患者,放疗联合化疗可使生存率提高12%;Ⅲ期为诱导化疗后放疗。对于Ⅲ期患者,诱导化疗后放疗可早期消除小的转移灶,与单纯放疗相比,生存率可提高近一倍,应是最理想的治疗方式;Ⅳ期为强化化疗。对于Ⅳ期患者,包括移植在内的强化治疗和新靶向疗法的探索是最重要的治疗手段。

我们将新的分期命名为 中国南方临床肿瘤学会(CSWOG)和亚洲淋巴瘤协作组(ALSG)分期系统,简称CA分期。CA分期是世界上第一个系统的NKT淋巴瘤分期系统,共有30个肿瘤中心的2153个病例被纳入研究,是世界上最大的NKT淋巴瘤数据库。

我们衷心感谢所有参与本研究的患者,感谢中国南方肿瘤临床研究会(CSWOG)和亚洲淋巴瘤协作组(ALSG)十多年来的努力和支持,使本研究得以顺利进行,并期待CA分期在未来临床试验设计和治疗策略指导中的应用,造福广大NKT淋巴瘤患者。

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