吸烟与肺癌密不可分，全世界每年有 200 多万人被诊断出患有肺癌，其中绝大多数人都有吸烟史。值得注意的是，近 10%至 20%的肺癌患者从未吸烟，而这部分从未吸烟者中的肺癌患者以女性居多，且发病年龄较早。他们的癌细胞从何而来？
最近，一项重要研究作为封面论文发表在《自然-遗传学》（NatureGe
etics》上作为封面论文发表的一项重要研究，对无吸烟史的肺癌患者进行了全基因组分析，结果显示，无吸烟史的肺癌患者体内的癌细胞主要是由人体自然生理过程中的基因突变积累造成的。论文称，目前的研究 "首次揭示了无吸烟史肺癌患者存在三种不同的分子亚型"，根据这三种亚型的进展特点进行更精确的治疗可能有助于改善这些患者的预后。
来源：NatureGeography 来源：NatureGe
研究
以往的研究表明，环境风险因素（如暴露于二手烟、氡、空气污染或石棉）或既往肺病史可能会导致一些从不吸烟者患上肺癌，但大多数从不吸烟者患肺癌的原因仍然不明。
本次研究由美国国立卫生研究院国家癌症研究所的研究人员领导，他们利用全基因组测序技术分析了232名非小细胞肺癌患者的肿瘤组织和匹配正常组织的基因组变化，这些患者没有吸烟史，也没有接受过治疗。在纳入研究的患者中，189人患有肺腺癌，36人患有肺类癌，其余7人患有其他亚型的非小细胞肺癌；97.4%的患者为欧洲后裔。
在对患者的肿瘤基因组突变情况进行梳理后，研究人员确定了致癌突变的来源，并确定了这些突变是来自人体的自然过程，还是暴露于致癌物质。结果显示，大多数没有吸烟史的肺癌患者的肿瘤基因组突变特征与内源性过程的损伤有关，这意味着肿瘤是由体内体内自然发生的突变累积引起的。
由于这项研究只包括没有吸烟史的肺癌患者，研究人员没有发现任何与直接接触烟草有关的突变特征。在 62 名接触二手烟的患者中，研究人员也没有发现这些突变，不过这可能与当前研究的样本量较小以及患者接触水平差异较大有关。
此外，基因组分析还在无吸烟史的肺癌患者中发现了三种新的分子亚型，研究人员根据不同的体细胞拷贝数变异水平将其命名为 "pia
o"、"mezzo-forte "和 "forte "亚型：
pia-o 亚型：突变程度最低；mezzo-forte 亚型：突变程度最低。
pia-o亚型：突变水平最低，但主要出现在研究中无吸烟史的肺癌患者中（在有吸烟史的肺癌患者中较少见）；由于可能存在多种不同的致癌驱动突变（如KRAS突变、体细胞UBA1突变、胚胎AR变异），该亚型肿瘤生长极其缓慢且难以治疗；此外，该亚型肿瘤的产生似乎与祖细胞的激活有关。
mezzo-forte型：该亚型肿瘤具有特定的染色体变化和表皮生长因子受体基因突变。
Forte型：该亚型肿瘤生长迅速，表现出全基因组倍性特征。
该研究的通讯作者玛丽亚-特雷莎-拉
di说："根据肺癌这三种不同亚型的特点，我们有望采用不同的预防或治疗工具进行更精确的干预。例如，对于生长速度较慢的肺癌亚型，我们可以使用不同的预防或治疗工具进行更精确的干预。
我们可以及时发现肺癌，并在其进展到更难治之前通过早期手术治愈，而mezzo-forte和forte亚型肺癌由于只有几个主要的致癌驱动基因突变，可能通过一次活检就能确定，这些患者有望从靶向治疗中获益"。
