结直肠癌患者生存率存在显著差异的因：探讨肿瘤生物学行的差异

俗话说，龙生九子，各不相同。大肠癌也是一样，发生在不同人、不同部位的恶性肿瘤也有不同的生物学特性。大肠癌是先天遗传因素、环境、饮食和生活习惯等多种因素共同作用的结果。

虽然名称上都叫 "大肠癌"，但不同部位的肿瘤在分子和基因水平上存在巨大差异。在临床上，经常可以看到同一肿瘤在不同患者身上的临床表现和预后有明显差异。临床上，以脾曲为界，一般将结直肠癌分为 "左半结肠癌 "和 "右半结肠癌"，它们的临床病理特征和预后存在显著差异，治疗策略也存在显著差异。

1. 组织学差异

大肠癌在组织学上分为三种类型：腺癌、粘液腺癌和印模细胞癌。腺癌是最常见的类型，粘液腺癌不足 10%，印模细胞癌的比例更低，仅占 1%。其中恶性程度最高的是印模细胞癌。黏液腺癌和印模细胞癌多发生在结肠右半部，结肠左半部和直肠较少发生；腺癌常转移到肝脏，而黏液腺癌和印模细胞癌更容易转移到骨骼、腹膜和其他部位。在病理报告中，我们经常会看到 "中度分化腺癌伴粘液腺癌 "的报告，这是因为肿瘤并不均匀，既有腺癌成分，也有粘液腺癌成分。从预后的角度来看，腺癌的预后最好，粘液腺癌较差，懒惰细胞最差。此外，黏液腺癌和惰性细胞癌很难从化疗中获益，这是临床治疗的难点。

2、遗传差异

目前研究发现，大肠癌的发生发展可归纳为3种表观遗传不稳定：染色体不稳定，80%~85%的大肠癌发生与此有关，多发生在左半结肠和直肠，组织分化程度高，粘液成分少。其中涉及多个基因，如 KRAS、PIK3CA 致癌基因、APC、P53target=_bla

kclass=i

fotextkeyP53 等致癌基因失活，从而发生正常黏膜-腺瘤-癌的逐步演变；微卫星不稳定性（MSI）

稳定性（MSI），由错匹配修复（MMR）基因缺陷引起，也可由体细胞突变引起，在结直肠癌发病中所占比例最小，多发生在右半结肠，直肠较少、 多为粘液腺癌和不显性细胞癌，有淋巴细胞浸润，组织分化差，染色体多为双倍体，涉及的基因主要是 MLT，主要是 MLM，涉及的基因主要是 MLV，涉及的基因主要是 MLV。涉及的基因主要有 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 等；CpG 岛甲基化表型（CpGisla

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CIMP主要发生在结肠的右半部，女性居多，组织分化差，BRAF突变多，导致肿瘤对表皮生长因子受体抑制剂产生拮抗作用。多项研究发现，MSI 与 CIMP 的发病率密切相关。

上述段落可能比较晦涩难懂。总之，不同部位的结直肠癌会表现出不同的基因型。其中，最需要注意的是 KRAS、BRAF 和 MSI。KRAS突变发生在40%的结直肠癌中，在晚期结直肠癌中，KRAS突变的患者预后较差，KRAS状态也是应用哪种靶向药物的主要依据。恶性程度最高的是BRAF基因突变，虽然其发生率很低，约为1%，但仅此一种基因突变，就会导致预后很差，目前还没有特别有效的药物来靶向这一基因，一般生存期在1年到1.5年。MSI状态是最热门的免疫治疗有效标志物。

红肉含有大量饱和脂肪酸，摄入过多会增加罹患大肠癌的风险，世界卫生组织国际癌症研究机构机构已将其列入 2A 类致癌物名单。饮食变化可能是导致青壮年结直肠癌发病率增加的潜在原因。

因此，确诊结直肠癌后，精准治疗往往以明确遗传状态为前提，基因检测是必须的。

3、肿瘤部位的差异

前面我们提到了 "左半结肠 "和 "右半结肠 "的区别。其实，这主要是基于肠道供血来源的不同，右半结肠主要来自肠系膜上血管系统，而左半结肠主要来自肠系膜下血管系统。肠系膜静脉主要收集结肠的血流，然后回流到肝门静脉，因此结肠癌的血行转移多见于肝脏，其次是肺和骨骼等其他部位。由于直肠下静脉直接回到下腔静脉，因此直肠癌下段发生肺转移的概率要高于结肠癌。

对于晚期结直肠癌，原发灶部位对预后的影响也很明显，原发灶位于左半结肠的肿瘤平均生存期比右半结肠多9个月。

临床研究表明，不同原发部位的结直肠癌对选择西妥昔单抗或贝伐单抗治疗有影响，左半结肠癌和右半结肠癌使用这两种靶向药物的疗效获益也不同。与左半结肠癌相比，贝伐单抗能明显改善右半结肠癌患者的生存率，而西妥昔单抗对左半结肠癌的疗效则比对右半结肠癌更为明显。根据上述情况，原发肿瘤部位对结肠癌治疗决策的影响已写入指南，西妥昔单抗只适合用于左半结肠癌或直肠癌的野生型 RAS 患者。相反，贝伐单抗则适用于右半结肠癌，即使 RAS 为野生型。

综上所述，结直肠癌是一种异质性很强的肿瘤。我们经常发现，即使肿瘤部位相同，遗传状态相同，但对 药物 的反应性和预后仍然存在巨大差异，这说明还有许多内在机制尚未被发现。未来，更多的研究将揭开结直肠癌的神秘面纱，也必将为结直肠癌的治疗提供新的思路和方法。