肝癌的危险因素有哪些?

肝细胞癌（HCC）是一种原发性肝癌，是2019年全球癌症相关死亡的第三大原因，每年约有84.1万例新发病例和78.2万例死亡病例。全球 HCC 发病率约为 10.1 例 100,000 人年。全球 80% 的 HCC 病例发生在撒哈拉以南非洲和东亚地区。

HCC 的主要风险因素因地区而异。值得注意的是，HCC 的发病率不仅取决于种族-民族、性别、年龄和地理-人口-区域因素，还取决于多种风险因素，如肝硬化、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、过度饮酒、非酒精性脂肪肝、肥胖、糖尿病、代谢综合征和环境毒性。

根据目前的研究进展，HCC 的风险因素概述如下。

肝硬化

肝硬化是发生 HCC 的主要风险因素，约 80% 的 HCC 是在肝硬化的基础上发生的。与无肝硬化患者相比，肝硬化患者罹患 HCC 的风险增加了 30 多倍。根据一项利用美国人口普查和国家死亡率数据库进行的研究，年龄标准化的肝硬化相关死亡率从 2007 年的每 10 万人 19.77 例增加到 2016 年的每 10 万人 23.67 例，年增长率为 2.3%。为了降低肝细胞癌的发病率和死亡率，应加强肝硬化患者的早期预防、早期诊断和早期治疗。

乙型肝炎病毒感染

乙型肝炎病毒感染是亚洲流行地区 HCC 的主要病因。慢性 HBV 感染者罹患 HCC 的风险可能会增加 5-100 倍。在早期阶段，HBV 感染是无症状的，15%-40% 的慢性乙型肝炎患者在一生中会发展为肝硬化或肝硬化相关并发症，其中老年男性患者的风险最高。2007 年至 2016 年间，HBV 相关肝硬化的死亡率平均下降了 1.1%。全球共有44%的HCC病例可归因于慢性HBV感染，其中大部分病例发生在东亚。

HCV感染

与 HBV 相比，慢性丙型肝炎病毒感染导致 HCC 的风险增加 15-20 倍。感染 30 年后，HCV 相关 HCC 的发病率为 1-3%，主要见于进行性肝纤维化或肝硬化患者，一旦发展为肝硬化，HCC 的年发病率为 2-4%。

生活方式因素

饮酒是主要的危险因素，或与 HBV、HCV 或糖尿病协同作用，会导致 HCC 风险增加。连续 10 年每天饮酒超过 80 克的人罹患 HCC 的风险最高可增加 5 倍。2007 年至 2016 年间，酒精相关肝病肝硬化死亡率平均每年增加 4.5%。在全球范围内，约有 26% 的 HCC 病例可归因于饮酒。与女性相比，男性饮酒的比例更高。

香烟中含有 4000 多种化学物质，可能具有各种毒性、诱变性和致癌性。多项流行病学研究表明，吸烟是导致 HCC 进展的一个轻微风险因素。烟草中的一些化学物质，如 4-氨基联苯和多环芳烃，会产生导致 HCC 的活性物质。

非酒精性脂肪肝

目前，非酒精性脂肪肝（NAFLD）是最常见的肝病，全球发病率为 25%。非酒精性脂肪肝通常被认为是一种非进行性肝脂肪变性，很少伴有肝脏并发症。然而，至少有 20%-30% 的非酒精性脂肪肝患者伴有坏死性炎症和纤维化，10%-20% 的病例可能发展为肝硬化，其中一部分患者会进一步发展为 HCC。不过，与丙型肝炎、乙型肝炎和酒精性肝硬化患者相比，非酒精性脂肪肝患者罹患 HCC 的风险要低得多。

肥胖症

肥胖可能是全球 9% HCC 病例的罪魁祸首。肥胖是一种代谢紊乱，会通过慢性炎症增加 HCC 风险。肥胖与较高的脂肪分解率、血浆游离脂肪酸和甘油三酯有关。肥胖不仅会诱发致癌的慢性炎症，还会导致内分泌系统发生变化，从而增加患非酒精性脂肪肝和 HCC 的风险。

NASH发病率的上升在一定程度上导致了肥胖和肥胖相关疾病的发展，这反过来又增加了HCC的风险。肥胖与 HCC 风险之间的确切关联机制尚不清楚。不过，最近的研究表明，有几种分子途径参与了与肥胖相关的 HCC。其中包括导致胰岛素和胰岛素样生长因子水平升高的胰岛素抵抗、脂肪组织重塑、促炎细胞因子和脂肪因子分泌、慢性炎症以及肠道微生物群的改变。

糖尿病和代谢综合征

糖尿病和代谢综合征都与非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎发病率的增加有关，最终会增加肝硬化和 HCC 的风险。全球约有 7% 的 HCC 病例可归因于糖尿病。最近的一项研究估计，有糖尿病史的患者罹患肝癌的风险增加了2-3倍。根据美国的研究数据，2 型糖尿病与 HCC 风险增加有关（HR，4.59；95% CI，2.98-7.07），这种风险随着糖尿病病程延长和合并代谢性疾病而增加，老年人和女性合并丙型肝炎也会增加这种风险。研究表明，使用二甲双胍可降低患 HCC 的风险，这表明二甲双胍可作为一种预防性药物来改善 2 型糖尿病患者患 HCC 的风险。更好地了解肥胖症的遗传和表观遗传学改变可为治疗 HCC 提供新的靶点。

环境毒素

黄曲霉毒素是黄曲霉和寄生曲霉产毒菌株产生的剧毒次级代谢产物。黄曲霉毒素 B1 最常见于自然污染的食物中，是已知的最强化学致癌物之一。接触黄曲霉毒素 B1 是导致 HCC 的一个重要因素。在暴露于高浓度 AFB1target=_bla

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fotextkeyP53 突变。

三氯乙烯、镉、铅、镍、铊和砷等化学品对地下水的污染，以及人类接触甲苯、苯并[a]芘和二甲苯等有机溶剂，都会增加罹患 HCC 的风险。职业性接触二氯二苯三氯乙烷和亚硝胺等化学物质是导致 HCC 的另一个风险因素。这些物质通过调节 CYP3A1 基因和缩短端粒（端粒通过封住每条 DNA 链的末端来保持染色体的完整性）来起到致癌作用。

参考文献：[1] ThylurRP，RoySK，ShrivastavaA，LaVeistTA，Sha

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风险因素

风险因素评估

析

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肝细胞癌

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