低剂量阿司匹林对预防肝癌的作用及其机制研究

全球每年新确诊的肝细胞癌病例超过 50 万例，主要与慢性乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染有关。自 20 世纪 90 年代以来，肝硬化和肝细胞癌的发病率在美国和欧洲急剧上升，肝细胞癌死亡率的上升速度超过了其他癌症。因此，迫切需要制定有效的策略来预防肝细胞癌并降低肝硬化的死亡率。

一些实验和临床数据显示，阿司匹林可通过多种潜在机制预防肝病和肝细胞癌的进展，其中包括阻断血小板脱落、调节生物活性脂质和抑制炎性环氧化酶 2。然而，来自美国和欧洲的流行病学数据非常有限。之前的三项观察性试验缺乏有关肝脏结局关键决定因素的详细数据，包括潜在的病毒性肝炎、肝硬化和抗病毒药物的使用。

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最近发表在《新英格兰杂志》上的一项研究通过分析瑞典成年慢性乙型或丙型肝炎患者服用小剂量阿司匹林与肝细胞癌发病率、肝脏相关死亡率和消化道出血的关系，前瞻性地评估了阿司匹林对慢性病毒性肝炎患者的潜在益处和风险。研究显示，在瑞典确诊患有慢性病毒性肝炎的成年人中，服用低剂量阿司匹林与肝细胞癌发病率、肝脏相关死亡率和消化道出血有关。

研究显示，服用低剂量阿司匹林与肝细胞癌风险降低31%和肝脏相关死亡率风险降低27%有关。

近日，《新英格兰杂志》发表了哈佛大学医学院麻省总医院、斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院等机构的一项前瞻性研究。研究人员分析了瑞典确诊患有慢性乙型或丙型肝炎的成年人中，低剂量阿司匹林的使用与肝细胞癌发病率、肝脏相关死亡率和消化道出血之间的关联。该研究利用经过验证和前瞻性更新的全国人口数据，对慢性病毒性肝炎患者服用阿司匹林的潜在益处和风险进行了全面检查。特别是，从未经筛选的已确诊慢性病毒性肝炎患者人群中获得阿司匹林相关出血的信息将非常有价值。

研究方法

该数据库包含所有经临床和血清学检测（包括乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎 DNA 以及丙型肝炎病毒抗体和丙型肝炎 RNA 检测）证实的急性和慢性乙型肝炎和丙型肝炎感染病例。

研究最终纳入了 50,275 名在 2005 年 7 月 1 日至 2013 年 12 月 31 日期间确诊的乙型肝炎或丙型肝炎患者，其中包括 13,276 名乙型肝炎患者和 36,999 名丙型肝炎患者。在服用阿司匹林的患者中，7955 人患有冠心病，12358 人至少有一个心血管风险因素（如糖尿病、血脂异常、肥胖或高血压）。两组患者的随访时间相似（中位随访时间为 7.9 年，2.0 至 9.8 年）。共记录了1,612例肝细胞癌和5,017例与肝脏相关的死亡病例。

此外，研究人员还确定了11932名连续服用阿司匹林的患者（即在首次处方后1年内至少连续服用了290个有限的每日累积剂量），比较了连续服用阿司匹林1年以上的患者与1年后停药的患者的结果，以及连续服用者与非连续服用者的结果。之所以选择累计每日有限剂量 290 次，是因为这一数字相当于 80% 的依从性，与长期服用有关。

研究结果

肝细胞癌

服用阿司匹林者的肝细胞癌 10 年累积发病率为 4.0%，不服用者为 8.3%，两者相差-4.3 个百分点，P0.001。在排除了其他肝细胞癌风险因素的影响后，服用阿司匹林的患者与不服用者相比，肝细胞癌风险降低了 31%（调整后的亚危险比为 0.69；95% CI：0.62 至 0.76）。这一结果在其他预设亚组中也是一致的。

图 1：服用阿司匹林和不服用阿司匹林者的肝细胞癌 10 年累积发病率比较

肝脏相关死亡率

在排除其他风险因素的影响后，与不服用阿司匹林者相比，服用阿司匹林者的肝脏相关死亡风险降低了 27%（调整后次危险比为 0.73；95% CI 为 0.67 至 0.81）。

图 2：服用阿司匹林与不服用阿司匹林者肝脏相关死亡率的比较

表 2：服用阿司匹林对肝细胞癌发病风险和肝脏相关死亡率的影响

服用时间

当研究对象仅限于阿司匹林服用者时，研究人员发现，服用阿司匹林与罹患肝细胞癌风险之间的负相关似乎与时间有关。虽然与短期服用者相比，服用阿司匹林1-3年的患者罹患肝细胞癌的风险并没有显著降低（风险差异，-1.8；95% CI，-3.8-0.2；调整后次危险比，0.90；95% CI，0.76-1.06）；但是，与短期服用者相比，服用阿司匹林3-5年的患者和服用阿司匹林5年以上的患者罹患肝细胞癌的风险都显著降低。

表 3：14 205 名阿司匹林服用者中，阿司匹林服用时间对肝细胞癌发展和肝脏相关死亡风险的影响

研究人员还评估了11932名继续服用阿司匹林的患者停用阿司匹林的影响，与继续服用者相比，肝细胞癌的风险增加了22%（次危险比为1.22；95% CI为1.10至1.33），与肝脏相关的死亡风险增加了31%（次危险比为1.31；95% CI为1.17至1.45）。与继续服用阿司匹林的人相比，停止服用阿司匹林的人患肝细胞癌的风险随着距最后一次服药时间的延长而增加。此外，持续服用阿司匹林也会影响风险：停药者的肝细胞癌总发病率为 5.9%，而持续服用者仅为 1.1%。

出血

研究还发现，服用阿司匹林并不会显著增加胃肠道出血的 10 年累积发生率（未服用者为 6.9%，服用者为 7.8%；风险差异为 0.9 个百分点；95% CI 为-0.6 至 2.4），但发生重大胃肠道出血（定义为死亡或因胃肠道出血事件住院，而该事件是死亡的主要原因）的风险却一致。在服用阿司匹林的患者中，代偿性肝硬化患者和非肝硬化患者发生任何消化道出血（分别为 8.3% 和 7.5%；风险差异为 0.8 个百分点；95% CI，-1.0 至 2.6）和消化道大出血（分别为 3.6% 和 2.4%；风险差异为 1.2 个百分点；95% CI，-0.5 至 2.9）的风险一致。-0.5至2.9）的风险相似。

总结。

这项研究的结果积极地表明，服用小剂量阿司匹林可显著降低病毒性肝炎患者罹患肝细胞癌和肝脏相关死亡率的风险，并且不会显著增加消化道出血的风险。这项研究的优势还在于它的数据来自于未经选择的人群，无论其性别、肝炎病因或潜在的肝硬化代偿期如何，研究结果都是一致的，这表明阿司匹林在这方面的益处可能适用于各种高危人群。不过，仍需进行随机临床试验，以检验阿司匹林对肝细胞癌一级预防的益处。