根据世界卫生组织国际癌症研究机构机构最新发布的2020年全球癌症负担数据，大肠癌目前在全球发病谱中排名第三，在死因谱中排名第二，分别占所有癌症发病和死亡的9.7%和9.4%。在中国，大肠癌发病率已跃居第二位，死亡率跃居第五位。
在世界范围内，早发结直肠癌（50 岁以下人群确诊的结直肠癌）的发病率呈上升趋势，已成为公共卫生领域的优先问题。
最近，《柳叶刀-胃肠病学和肝病学》（The Lancet - Gastroenterology and Hepatology，TheLa
cetGastroe
terologyHepatology）重新发表，详细介绍了全球早发结直肠癌的流行病学、临床和病理特征、遗传和表观遗传学特征的新数据，以及相关的临床风险因素。同时还提出了早期预防和筛查方法。
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早发结直肠癌的流行病学
过去几十年来，早发结直肠癌的发病率在全球范围内呈上升趋势。
基于 20 个欧洲国家和地区的癌症登记数据：
20-29 岁人群的 CRC 发病率从 1990 年的 81 万增加到 2016 年的 2 310 万（2004-2016 年，年百分比变化为 7.9%）；
在 30-39 岁和 40-49 岁人群中，发病率从 2006 年的 2 810 万增加到 2016 年的 6 410 万（2005-2016 年，年百分比变化为 4.9%），从 2005 年的 1.551 亿增加到 2016 年的 1.921 亿（2004-2016 年，年百分比变化为 1.6%）。
在北美、大洋洲和亚洲的一些国家，早发结直肠癌的发病率也呈上升趋势。在中国，早发结直肠癌的发病率为 6 410 万，年均变化率为 0.4%。
在早发结直肠癌死亡率方面，各地区的数据趋势并不完全一致。美国 20-49 岁人群中，恶性结直肠肿瘤的死亡率从 1999 年的每 10 万人 2.6 例上升到 2019 年的每 10 万人 2.8 例。如果按解剖部位分层，结肠恶性肿瘤的死亡率在此期间保持稳定（1999 年为十万分之 2.1，2019 年为十万分之 2.0）；相比之下，乙状结肠和直肠恶性肿瘤的死亡率从 1999 年的 50 万上升到 2019 年的 80 万。
在 20 个欧洲国家中，20-29 岁人群的死亡率没有变化。从 1990 年到 2016 年，30-39 岁年龄组的死亡率每年下降 1.1%；从 1990 年到 2009 年，40-49 岁年龄组的死亡率每年下降 2%。
早发结直肠癌的风险因素
有关早发结直肠癌风险因素的数据越来越多。据报道，体重指数在 30 kgm² 或以上的 25-42 岁女性罹患早发结直肠癌的风险几乎增加了一倍（调整后相对风险 [RR] 为 1.93）。每周久坐超过 14 小时的女性罹患该疾病的风险增加了 68%（RR 1.68，95% CI 1.09-2.63）。
与西方饮食成分最低的人群相比，西方饮食成分最高的人群（即超加工食品含量高的饮食；81%-100%）患早发晚期腺瘤的风险要高出 57%。
多种不健康饮食与早发结直肠癌风险升高有关：
每天饮用两份或两份以上含糖饮料的风险增加一倍以上。
每周饮用 14 杯或更多含酒精饮料与风险增加 56% 有关（OR 值为 1.56）；
食用加工肉类食品最多的人患病风险增加 56%。
摄入蔬菜、水果、β-胡萝卜素、维生素 C、维生素 E 和叶酸都能降低罹患早期结直肠癌的风险。
相比之下，每年吸烟 20 包或更多香烟（30-39 岁人群的 OR 值为 4.41；40-49 岁人群的 OR 值为 1.64）、肝脂肪变性（30-39 岁人群的 OR 值为 1.71）和甘油三酯水平升高（30-39 岁人群的 OR 值为 2.00）是晚期结肠肿瘤的风险因素（参照组为年龄大于 50 岁的平均风险女性）。
年龄和男性的增加是早发结直肠癌的风险因素。
早发结直肠癌发病率上升的原因
虽然高收入国家早发结直肠癌发病率上升的确切原因尚不清楚，但流行病学、临床和生物学观察结果表明，在采用西方生活方式的国家，早发结直肠癌的发病率可能会上升。
早发结直肠癌发病率的地区差异，如美国南部和阿巴拉契亚地区发病率较高，而意大利发病率较低，可能反映了饮食和生活方式的差异。
一些研究表明，吸烟是早发结直肠癌的一个危险因素，但鉴于结直肠癌的诱发期较长，这一因素是否是早发结直肠癌的致病因素尚不清楚。
早发结直肠癌的临床和病理特征
早期发病的结直肠癌与晚期发病的结直肠癌表现不同。大多数早发结直肠癌患者都有症状，更有可能出现便血（28.8% 对 23.2%，P0.01）和腹痛（41.2% 对 27.2%，P0.01），早发结直肠癌患者偶然诊断的可能性更高（14.6% 对 5.2%，P0.01）。
此外，早发结直肠癌患者出现症状的时间更长，从症状出现到确诊的延迟时间也更长（152-217 天 vs 29.5-87 天）。
早发结直肠癌更有可能发生在结肠左半部，组织病理学更具侵袭性。晚期结直肠癌患者右半结肠癌的发病率更高（31.1% 对 20.0%，P0.001）。
据观察，在早期发病的结直肠癌中，10.0%-14.5%具有粘液组织学，2.0%-13.0%具有印迹组织学，高达 27.9%的癌症分化不良或未分化。美国国家癌症数据库的数据显示，与晚期发病的结直肠癌相比，早期发病的结直肠癌更有可能具有粘液或不规则组织学（12.6% 对 10.8%，P0.01），以及分化不良或未分化组织学（20.4% 对 18%，P0.01）。
与晚期发病的患者相比，早期发病的结直肠癌患者在确诊时往往已是晚期。与年龄较大的患者相比，年轻患者发生区域转移的相对风险是后者的1.37倍，发生远处转移的相对风险是后者的1.58倍。虽然早发患者在确诊时更有可能处于晚期，组织学更具侵袭性，但他们的生存率更高。
报告显示，与晚期发病患者相比，早期发病结直肠癌患者经分期调整后的5年癌症特异性生存率更高（局部癌症为95.1% vs 91.9%，P0.001；区域癌症为76% vs 70.3%，P0.001；远处转移为21.3% vs 14.1%，P0.001）。
遗传和表观遗传学状况
1.种系遗传致病变体的流行和图谱绘制
研究表明，与癌症风险相关的致病性种系变异存在于 14%-25%的早发性疾病患者中。然而，没有数据表明这些基因变异在普通人群中的流行率正在上升。因此，尽管遗传综合征与相当一部分早发结直肠癌有关，但它们并不一定是发病率增加的原因。
早发结直肠癌患者有多种致病基因变异，包括与息肉病相关的基因变异，如 APC 和 SMAD4，以及 BRCA1、TP53target=_bla
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fotextkeyP53 和 CHEK2 变体等，但这些患者通常没有表现出预期的表型或预期的家族史。
不同的研究表明，19%-26% 被诊断为遗传性综合征的患者没有与所诊断的综合征相符的家族史。同样，19% 的致病变异患者和另外两个队列中 26% 的患者没有癌症家族史。
2. 多基因风险
多基因风险与早发结直肠癌有关，而且与早发疾病的关联性比与晚发疾病的关联性更强。
与 50 岁及以上人群相比，50 岁以下人群中多基因风险评分最高的 25% 患结直肠癌的风险更高（风险优势比 [OR] 3.73 vs 2.92）。在没有结直肠癌家族史的早发结直肠癌患者中，相关性最强（OR 4.26，95% CI 3.61-5.01）。
3.家族风险
在没有明确种系倾向的情况下，大多数早发结直肠癌患者仍有结直肠肿瘤家族史。高达 33.5% 的早发性患者有大肠癌家族史。与晚期发病患者相比，早期发病患者更有可能有 CRC 家族史。
如果明确排除种系遗传综合征患者，早发结直肠癌患者的一级亲属中有 14.058%-16.3%患有结直肠癌。
4. 分子病理学
早发性结直肠癌具有异质性的体细胞和分子特征。研究显示，在 450 名 50 岁以下确诊为 CRC 的患者中，有 43 人的肿瘤微卫星高度不稳定（21.5% 存在种系致病变异，9.3% 没有种系变异）。
一项研究报告称，在排除遗传综合征患者后，126 名 13-39 岁的 CRC 患者中有 37 人的肿瘤具有微卫星不稳定表型。
微卫星稳定型和染色体稳定型肿瘤是近二倍体肿瘤，与晚期结直肠癌相比，在早期发病的结直肠癌中更常见。据报道，在 65 岁或以上患有微卫星稳定型结直肠癌的患者中，微卫星稳定型肿瘤在早发结直肠癌组比晚发疾病组更常见（46% 对 26%，P0.01），更晚期的肿瘤（42% 对 18%，P=0.02）更常位于直肠（50% 对 23%，P=0.04）。
通过下一代基因组测序进行的研究发现，年轻组群和老年组群的基因组改变情况相似，但年轻组群中 TP53 和 CTNNB1 的改变更为常见，而老年组群中 APC、KRAS、BRAF 和 FAM123B 的变异更为常见。
结直肠癌的共识分子亚型因诊断年龄而异。此外，早发结直肠癌具有独特的表观遗传学特征。有研究报告称，CpG 岛甲基化表型在早发结直肠癌中的发生率较低。
5. 肠道菌群
有证据表明，肠道微生物群的特征与结直肠癌风险有关；但有关早发结直肠癌的数据很少。研究发现，与没有核梭菌的癌症患者相比，有大量核梭菌的患者的死亡风险是后者的 1.58 倍（95% CI 1.04-2.39）。
可乐定还被认为与基因变化有关。研究人员将人类肠道类器官暴露于含有多酮合成酶岛的大肠杆菌中，发现了与结直肠癌类似的突变特征。
研究还发现，在结直肠癌的右侧肿瘤病灶和左侧肿瘤病灶中，分别有 89% 和 12% 发现了多微生物细菌生物膜，值得注意的是，远离肿瘤组织的正常粘膜也表现出与肿瘤组织类似的生物膜群落。这进一步表明，微生物组特征描述可为诊断和预后提供帮助。
早期发现和预防早发结直肠癌
1. 及时评估症状
从出现症状到确诊早发结直肠癌之间有明显的延迟，因此需要及时评估症状以避免延误。出血是早发结直肠癌的常见症状，痔疮尤其是痔疮出血不容忽视。
一项研究发现，缺铁性贫血和便血患者罹患早发结直肠癌的风险增加了近 10 倍（HR 分别为 10.81 和 10.66）。美国结直肠癌服务工作组建议，所有 50 岁以下、有不明原因出血症状或缺铁性贫血的患者都应接受结肠镜检查。
一个研究小组提出了一个症状评估框架，建议在患者首次向医疗服务提供者报告后 60 天内完成以下步骤：根据指南进行下消化道内镜检查分流；及时、系统地进行随访，以进行鉴别诊断和症状管理；在出现无法解释或无法解决的症状时及时进行结肠镜检查。
2. 2. 加强对高危人群的准确筛查和普通人群筛查
约 16% 的早发结直肠癌患者有相关的遗传综合征，另有 25% 的患者有 CRC 家族史，根据美国和英国目前的筛查指南，可对这些患者进行早期筛查。
根据家族史和遗传学改善对 CRC 高危人群的识别和管理是减轻早发结直肠癌负担的重要一步。此外，确保不同专科（包括胃肠病学、病理学、肿瘤学、遗传学和外科）之间的闭环沟通有助于确保完成遗传学检测，从而对新诊断出的遗传性癌症患者及时采取行动。
减轻早发结直肠癌负担的另一个方法是将所有平均风险人群开始筛查的年龄提前。将筛查范围扩大到 50 岁以下的人群，可以在早期发现癌症，甚至通过结肠镜息肉切除术预防 CRC。
美国一些专业协会已建议将普通人群开始筛查的年龄从 50 岁降至 45 岁。随着这些建议的实施，关键是要确保所有符合条件的人群都能公平地接受筛查，并改善年轻人接受筛查率低的问题。
中国结直肠癌筛查及早诊早治指南》建议，普通人群应在 40 岁时进行结直肠癌风险评估，被评估为中低风险和高风险的人群应分别在 50 岁和 40 岁时进行结直肠癌筛查。筛查方案优先考虑结肠镜检查。
结论
总之，早发结直肠癌的发病率在全球范围内不断上升，但其原因尚未完全明了。未来的研究将进一步阐明发病机理，并评估是否应修改针对一般风险人群的筛查方法。
目前主要的临床干预措施旨在通过对所有早发结直肠癌患者进行早期基因组检测，或通过识别遗传综合征患者、筛查有结直肠癌家族史的患者以及评估有危险信号的患者，来应对不断上升的发病率。
