根据发表在《美国胃肠病学杂志》（theAmerica
期刊
alofGastroe
terology）上发表的一项研究表明，吸烟会增加患结直肠癌的风险。
研究描述
研究人员对吸烟与结直肠癌之间相关性的 188 项研究进行了系统回顾和荟萃分析。研究人员计算了与吸烟状况、吸烟强度、持续时间、吸烟年数和戒烟时间相关的结直肠癌相对风险。
结果显示，与不吸烟者相比，目前吸烟者患结直肠癌的总RR为1.14（95% CI：1.1至1.18），曾经吸烟者为1.17（95% CI：1.15至1.2）。研究人员指出，结直肠癌风险随着吸烟强度和持续时间的增加而呈线性增长。与当前吸烟者相比，戒烟超过 25 年的前吸烟者患结直肠癌的风险明显较低。
根据研究人员的分析，吸烟与结直肠癌风险显著相关，其特点是高 CpG 岛甲基化表型（RR = 1.42；95% CI：1.2 至 1.67；
= 4）、BRAF 突变（RR = 1.63；95% CI：1.23 至 2.16；
= 4）或高微卫星不稳定性（RR = 1.56；95% CI：1.32 至 1.85；
= 8），然而，没有 KRAS 突变（RR = 1.04；95% CI：0.9 至 1.2，且
= 55）或 TP53target=_bla
kclass=i
fotextkeyP53 突变（RR=1.13；95% CI：0.99 至 1.29；
=55).
研究人员解释说，就戒烟后的时间而言，很少有研究对吸烟史进行分析，如矫正后吸烟的持续时间和强度。因此，无法量化这些因素对戒烟的影响程度。在分析本研究结果时应谨慎行事。
讨论
本荟萃分析汇总了1958年至2018年发表的188项原创研究的风险估计值，为吸烟对结直肠癌风险的影响提供了最全面、最新的证据。研究结果表明，吸烟会随着吸烟时间和强度的增加以剂量依赖的方式增加结直肠癌风险，从而提供了戒烟可降低结直肠癌风险的证据。研究结果表明，吸烟会大大增加通过 MSI 途径（以 MSI、CIMP 和 BRAF 突变为特征）发生结直肠癌的风险。
这项研究结果表明，吸烟会使男性和女性罹患结直肠癌的风险增加 15%至 20%，这证实了之前的估计，并提供了吸烟强度和吸烟时间会增加罹患结直肠癌风险的有力证据。例如，每天吸烟 40 支或吸烟 50 至 60 年的人患结直肠癌的风险增加 25% 至 30%。关于吸烟时间影响的证据也来自不同的分析--相关研究发现，结直肠癌死亡率的风险估计值高于发病率；调查死亡率的研究比调查发病率的研究有更长的随访时间，因此吸烟暴露时间也更长（平均分别为 19 年和 13 年）。这项研究结果提供了新的证据，证明戒烟可降低罹患结直肠癌的风险。与不吸烟者相比，戒烟者在戒烟 20 年后罹患结直肠癌的风险明显较高，而戒烟的影响只有在戒烟 25 年后才显著，这表明戒烟者在戒烟多年后罹患结直肠癌的风险仍然较高。令人惊讶的是，与当前吸烟者相比，戒烟10年者患结直肠癌的风险略高；这一发现可能反映了未确诊癌症患者可能由于最初出现症状而戒烟的倾向。
随着结直肠癌肿瘤发生和发展的不同分子机制被阐明，结直肠癌越来越被视为一种异质性疾病。有鉴于此，研究人员根据关键分子特征研究了吸烟与结直肠癌之间的关系。根据目前的认识，结直肠癌的发生主要有两种途径：一种是 MSI 途径，约占结直肠癌的 15%；另一种是染色体不稳定（CIN）途径，约占结直肠癌的 85%。 MSI 途径的特点是 CIMP 阳性，它诱导基因的超甲基化和失活，包括 DNA 错配修复基因 MHL1。与之前的观察结果一致，本研究结果显示，与不吸烟者相比，吸烟者患结直肠癌的风险更高，其特征为 CIMP 阳性（RR1.42）、MSI-H（RR1.56）或 BRAF 突变（RR1.63），这表明吸烟通过 MSI 途径强烈影响结直肠癌的发病风险。吸烟会诱导CpG岛的DNA甲基化，从而确定了吸烟与微卫星序列和驱动基因（如BRAF）的高甲基化表型和突变积累相关的可能机制。
MSI-H 结直肠癌发生在近端结肠，女性发病率较高。然而，在这项研究中并未观察到女性的风险估计值高于男性。一种可能的解释是，在吸烟者中，男性吸烟时间比女性长，从而平衡了女性比男性患 MSI-H 结直肠癌的高风险。此外，这项研究没有发现近端大肠癌的风险明显高于远端大肠癌。这可能是由于男性不仅吸烟量大、吸烟时间长，而且远端结肠的 MSI-H 风险也高于女性。当研究人员按性别和部位对风险估计值进行分层时，结果发现吸烟与女性患近端大肠癌的风险增加有关，但与男性无关，这进一步支持了吸烟选择性地影响 MSI-H 大肠癌的假设。此外，在一项对 546 名健康女性进行的研究中，长期吸烟会加速近端结肠中年龄依赖性 DNA 的超甲基化，而远端结肠中则不会。吸烟与女性罹患近端结肠直肠癌风险之间的这一特定关系，凸显了在越来越多的国家，尤其是在年轻女性中，解决女性吸烟率上升这一公共卫生问题的必要性。
CIN结直肠癌由腺瘤性息肉大肠杆菌基因突变引发，由KRAS癌基因突变和随后的TP53癌基因突变驱动。KRAS和BRAF突变几乎是相互排斥的，这表明MSI和CIN途径是独立的。在本研究中，我们发现吸烟与 KRAS 或 TP53 基因突变的结直肠癌发病风险无明显关联，这表明吸烟不会通过 CIN 途径增加结直肠癌发病风险。鉴于之前的研究表明，吸烟会增加腺瘤、源自无柄锯齿状息肉或腺癌并以 CIMP 和 MSI 为特征的 MSI 结直肠癌的发病风险，人们可能会认为吸烟也会增加伴随 CIN 途径的结直肠癌的发病风险。然而，本研究的结果表明两者之间没有关联。由于大多数腺瘤没有发生 TP53 突变或恶性转化为结直肠癌，一种可能的解释是吸烟增加了腺瘤的风险，而腺瘤不易发生恶性转化；吸烟与不过度表达 p53 的腺瘤有关，而与过度表达 p53 的腺瘤无关。因此，研究人员推测，首先，吸烟会增加腺瘤和无柄锯齿状息肉的风险，这可能是由于吸烟会导致p53过度表达。总之，本研究结果表明，吸烟与结直肠癌风险增加有显著相关性，而这种相关性是由吸烟通过 MSI 途径对结直肠癌风险的选择性影响所驱动的。研究结果支持通过戒烟降低结直肠癌风险。未来的研究有必要进一步评估吸烟影响结直肠癌发生的分子机制。
来源：BotteriE,etal
来源：BotteriE,etal.Smoki
ga
大肠癌
风险
分子亚型：AMeta-A
lysis.AmJGastroe
terol.2020;doi:10.14309ajg.03
