近年来，膀胱癌研究领域取得了重大进展。第二代测序技术已经确定了膀胱癌中最容易发生突变的基因。这些丰富的信息有助于确定驱动基因突变，确定治疗靶点，更清楚地了解患者的预后和治疗方向。同样，临床上对膀胱癌细胞学方面的认识也有所提高，细胞特征和不同类型细胞群的识别，以及肿瘤中正常和异常细胞类型的量化，都有助于更好地预测治疗反应。包括液体活检在内的非侵入性诊断方法也取得了重大进展，在评估治疗后的微小残留疾病和早期诊断方面可能大有用武之地。
免疫检查点抑制剂在治疗膀胱癌方面疗效显著，已证明可以治愈部分膀胱癌患者，并显著减少不良反应。这些进展为患者提供了更好的监测机会、独特的治疗方案和更大的生存希望。在这篇综述中，研究人员介绍了膀胱癌生物学分子研究和转化研究的最新进展，并讨论了它们在膀胱癌治疗中当前或未来潜在的临床应用。
图 1 膀胱癌的病理和分子特征
膀胱癌的基因改变
NGS 技术为膀胱癌患者肿瘤的分子分类提供了丰富的分子信息。通过对患者肿瘤组织样本进行全转录组 mRNA 分析，研究人员建立了膀胱癌的分子分类系统。膀胱癌是继肺癌和皮肤癌之后突变率最高的癌症之一，其中最明显的是编码端粒酶逆转录酶（TERT）基因启动子的突变，发生频率高达 70-80%。反过来，频繁突变的识别也促进了新治疗方法的开发，以及用于疾病早期检测和治疗后监测的尿检和血检。
表观遗传修饰
膀胱癌还表现出明显的表观遗传失调，如DNA甲基化变化。癌症基因组图谱（TCGA）对肌肉浸润性膀胱癌患者样本的分析发现了DNA低甲基化和高甲基化群。与更高等级的肌浸润性膀胱癌相比，DNA低甲基化似乎在1、2期肌浸润性膀胱癌和非肌浸润性膀胱癌中更为常见，而DNA高甲基化则与肿瘤抑制基因（如TP53target=_bla
kclass=i
DNA甲基化与侵袭性疾病有关。因此，根据DNA甲基化图谱对MIBC进行分类可能有助于确定预测性生物标志物和确定治疗方法。
基因组分析还显示，膀胱癌的突变负荷高于大多数癌症，尤其是染色质重塑基因编码的蛋白质，如组蛋白去甲基化酶 KDM6A、组蛋白甲基转移酶（KMT2C 和 KMT2D）、组蛋白乙酰转移酶（CREBBP 和 EP300）以及 EWISNF 染色质重塑复合体（ARID1A）。
图 2 膀胱癌的主要基因组改变
肿瘤微环境
研究人员还在临床前研究中探索了肿瘤微环境对肿瘤进展和治疗反应的影响。尽管肿瘤微环境研究在膀胱癌领域仍处于新兴阶段，但成像和单细胞分析技术的进步有助于进一步阐明基质和浸润免疫细胞类型在癌症进展和治疗干预中的重要性。
图 3 影响膀胱癌进展的非恶性细胞类型
群体特征
种族和社会经济因素：尽管过去几十年来患者管理方面有了显著改善，但膀胱癌患者的总体生存率仍存在明显的种族差异。数据分析发现，黑人患者比白人患者更容易罹患MIBC。然而，白人患者和黑人患者在总生存率和无复发生存率方面没有显著差异，这表明上述种族差异可能部分是由于影响患者获得医疗服务的社会因素造成的。还需要进一步研究。
生物性别特征： 在考虑所有风险变量后，女性患者的疾病进展、复发和死亡风险可能高于男性患者，但这一点仍存在争议。一些研究提出了这样的假设：接触环境危害、性类固醇激素调节和分子差异的不同可以解释发病率和死亡率的差异。在临床前模型中，性染色体和激素在膀胱癌的发病过程中起着重要作用。
分子诊断
目前诊断膀胱癌的标准是膀胱镜检查和尿液细胞学检查。尿液细胞学检查提供了评估器官洗脱液的机会，而且是非侵入性的。然而，它对低级别膀胱癌缺乏足够的敏感性。开发高度准确、经济高效、无创的膀胱癌诊断和监测检验是临床诊断的主要需求，尤其是针对早期和低级别尿路上皮肿瘤。
治疗进展
1.NMIBC
增加膀胱内停留时间和对治疗药物的吸收：与MIBC相比，NMIBC的非系统化疗的主要优势之一是，它可以只应用于膀胱小管腔（膀胱内化疗），使身体其他部位的正常组织免受化疗药物的毒性作用。此外，膀胱内化疗在减少疾病复发方面的疗效与经尿道膀胱切除术相当。丝裂霉素 C、表柔比星、噻托溴铵、吉西他滨和阿霉素是目前最常用的 药物，虽然有效，但疗效有待进一步提高。为了提高疗效，研究人员尝试通过植入载体来延长 药物 在膀胱腔内的停留时间，从而延长 药物 在局部扩散的时间。
免疫疗法： 对于复发风险较高的 NMIBC 患者，目前的标准疗法是在膀胱中注射卡介苗。这种疗法可降低疾病复发和进展的风险，延长高危患者的生存期，也可用作中危和高危 NMIBC 患者的维持疗法。然而，由于根治性膀胱切除术并改变生活方式是目前最常见的治疗方案，卡介苗难治性患者的治疗已成为该领域最大的挑战。因此，研究人员正在评估将卡介苗与其他疗法相结合的可行性。最近，美国食品和药物管理局（FDA）批准将 pembrolizumab 用于治疗卡介苗难治性 NMIBC 患者或无法或不愿接受膀胱切除术的患者。研究显示，46%接受pembrolizumab治疗的应答患者的病情完全缓解至少持续12个月。
2. MIBC
分子标记物： MIBC治疗的主要目标是预防或成功治疗局部和转移性复发。目前治疗 MIBC 的标准是新辅助铂类化疗，然后进行根治性膀胱切除术。寻找化疗敏感性的预测指标是 MIBC 领域的需求之一，识别对化疗敏感的患者不仅有利于患者的生存，还能避免不必要的毒性和因化疗耐药而延误根治性膀胱切除术。
免疫疗法： MIBC是一种高突变负荷的恶性肿瘤。包括黑色素瘤和非小细胞肺癌在内的其他高突变负荷肿瘤对 ICIs 的反应更好。阿替珠单抗已被批准用于 MIBC 患者。最近，PD-L1抑制剂阿维单抗已被批准用于化疗成功的MIBC患者的一线维持治疗，阿维单抗也已被FDA批准用于化疗后病情进展的MIBC患者。
结论与展望
几十年来，膀胱癌的治疗进展甚微。然而，在过去 7 年中，患者肿瘤分子分析和免疫疗法的发展让我们看到了前所未有的进步。前者在尿液检测评估膀胱癌复发方面有着重要的临床应用。除了尿液检测，分子分析还可用于血液样本，帮助监测复发情况。ICIs在几乎所有癌症中都取得了显著的临床进展，ICIs正在取代传统疗法药物，成为膀胱癌新的一线和二线治疗方案，这标志着免疫疗法在膀胱癌中的巨大潜力和前景。目前面临的挑战包括寻找生物标志物和开发更有效的 ICIs、小分子疗法以及基于其他生物疗法的联合疗法。
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