肺癌确诊后，首先要做的是确定具体的病理类型。不同病理类型的肺癌，治疗方法和预后差别很大。
肺癌分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌占80%以上，包括腺癌、鳞癌和大细胞癌。小细胞肺癌患者人数不多，但与非小细胞肺癌相比，即使在靶向治疗和免疫治疗兴起的情况下，其进展快、治疗方案有限、生存期短等特点也是非小细胞肺癌的 "噩梦"。
被确诊为非小细胞肺癌的患者可能是幸运的，尤其是正在服用靶向药物的患者，因为他们虽然不幸患上癌症，但幸运的是病理类型相对较好。
但是，你知道吗，非小细胞肺癌和小细胞肺癌的界限并不是那么绝对，即使是非小细胞肺癌，在服用靶向药物的患者中也有可能转化为小细胞肺癌。也称为 "转化型小细胞肺癌"。
转化型SCLC（小细胞肺癌）在病理、分子特征、临床表现、药物易感性等方面与经典SCLC有相似之处，但不能完全归类为经典SCLC，可归类为SCLC的一个新亚型。
转化是如何发生的？
近年来，非小细胞肺癌的治疗以表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂靶向疗法为主，但耐药性问题却一直没有得到解决！几乎所有接受表皮生长因子受体（EGFR）靶向药物治疗的患者最终都会不可避免地产生耐药性，其机制多种多样，其中大部分是发生了其他基因突变。
然而，约有5%-14%的患者对表皮生长因子受体（EGFR）耐药，但却检测不到耐药突变，经过苦苦寻找原因，原来是病理形态由非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌！
虽然大部分转化后的肿瘤组织仍带有表皮生长因子受体基因突变，但表皮生长因子受体基因已不再主导蛋白质的产生，因此作用于蛋白质的靶向药物也就失去了作用。
为什么靶向治疗耐药后会出现亚型转移？对此还没有准确的说法。
有人认为，在原发性腺癌中混入了一小部分小细胞肺癌，经过多次治疗和疾病进展后，小细胞肺癌转变为优势克隆；
还有人认为，小细胞肺癌和腺癌可能起源于共同携带表皮生长因子受体突变的多能干细胞，或者至少有一部分小细胞肺癌起源于携带表皮生长因子受体突变和甲状腺转录因子-1阳性的腺癌。
笔者认为，小细胞肺癌进展快，生存期短，中位生存期约为 6 个月；而随后的研究表明，小细胞肺癌转化的中位时间为 17.8 个月。从时间上考虑，我个人更倾向于病理类型的转化！当然，这还需要更深入的研究来澄清。
诊断后 1.5 年发生转化的预后较差
NicolasMarcoux发表在《JCO》上的一项回顾性研究显示，约有3%至10%的表皮生长因子受体突变型NSCLC转化为小细胞肺癌。
该研究回顾性分析了67例表皮生长因子受体突变的小细胞肺癌患者，其中58例患者在初次诊断肺癌时为非小细胞肺癌，在小细胞肺癌转化前接受过一次或多次表皮生长因子受体靶向治疗；其余9例患者为新发小细胞肺癌或混合组织学类型。
研究结果显示
小细胞肺癌转化的中位时间为 17.8 个月（95% CI：14.3 至 26.2）；
肺癌确诊后的中位总生存期为 31.5 个月，而小细胞肺癌转化后的中位总生存期仅为 10.9 个月。
转化后患者对化疗的反应率很高，但有 17 名接受免疫疗法的患者对治疗没有反应。
此外，据报道发生小细胞肺癌转化的患者大多是不吸烟的女性，而且这类患者发生小细胞肺癌转化的时间更晚。
这部分患者尤其需要关注！
虽然非小细胞肺癌靶向治疗后转化为小细胞肺癌的情况很少见，但对于靶向药物耐药后新出现的大面积病灶，有必要进行第二次穿刺病理活检，以观察是否转化为小细胞肺癌。
Lee 等人发现，RB1 和 TP53target=_bla
kclass=i
fotextkeyP53 同时发生突变的肺腺癌患者在治疗期间病理转化为小细胞肺癌的可能性高出42.8倍。
李研究了21名表皮生长因子受体（EGFR）突变的晚期肺腺癌患者，这些患者在治疗后转变为小细胞癌，并对其中4名患者在不同时期的不同病变进行了基因检测。研究发现，小细胞癌细胞和腺癌细胞的基因分化早在最初的靶向药物治疗之前就已发生；这些患者在还是腺癌时，RB1 和 TP53 基因就已完全失活。
RB1和TP53同时失活发生在肺腺癌中的概率为5%，与靶向治疗后小细胞肺癌转为腺癌的概率相似。
研究人员接着比较了210例肺癌组织中RB和TP53的失活情况，在发生转化的17例患者和未发生转化的58例患者中，初始腺癌状态下这两个基因同时失活的数量分别为14例和2例。除了这两个基因的失活情况外，经气孔对比组和非经气孔对比组之间没有显著差异。
因此，与其他表皮生长因子受体突变的患者相比，表皮生长因子受体、TP53 和 RB1 这三种突变的患者在治疗过程中更容易发生小细胞肺癌转化，当治疗过程中出现耐药时，应高度怀疑小细胞肺癌转化。
小细胞肺癌转化后如何治疗？
对于表皮生长因子受体（EGFR）靶向药物耐药后，非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌的患者，目前的治疗方法大多是根据患者自身情况进行个体化治疗。
虽然大部分转化后的肿瘤组织仍带有表皮生长因子受体基因突变，但表皮生长因子受体基因已不再主导蛋白质的产生，因此作用于蛋白质的靶向药物失去了疗效。
对于广泛期SCLC的标准治疗，一线治疗主要是含铂双药化疗，主要有依托泊苷+顺铂卡铂、伊立替康+顺铂卡铂；
二线治疗是托泊替康；
此外还有靶向治疗和免疫治疗，2019年3月18日，美国FDA批准阿替珠单抗联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌患者。
关于转化型小细胞肺癌的治疗，在最近召开的2021年CSCO指南会议上也有了最新进展。
虽然非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌的发生率很低，但谁又能保证这种情况不会发生呢？
因此，对于那些转化为小细胞肺癌的高危人群，需要加强监测，在病情发展的早期，应及时进行组织病理吸收。当治疗过程中出现困难，多变效果不佳时，需要及时穿刺活检，看是否有非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌，以便及时调整治疗方案。
参考文献
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来源：肺癌康复圈
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