25 年前，人类乳头瘤病毒（HPV）感染，尤其是高危型 HPV，被确定为宫颈癌的主要病因。几乎所有宫颈鳞状细胞癌和癌前病变，包括高级别鳞状上皮内病变或 2-3 级宫颈上皮内瘤变，都可以检测到 HPV。虽然近年来 HPV 检测的灵敏度有了显著提高，但仍有一小部分宫颈癌患者的组织标本 HPV 检测结果为阴性。在国际妇产科联盟的分期中，HPV 阴性宫颈癌通常处于晚期，预后较差。深入了解 HPV 阴性宫颈癌的病因、治疗和预后有助于制定适当的治疗策略。
导致 HPV 阴性宫颈癌的因素
1. HPV 非依赖性宫颈癌
HPV阴性宫颈癌被认为是HPV真正阴性的宫颈癌，与HPV感染无关。高危 HPV 感染已被证明与大多数鳞状宫颈癌的发生有关，目前还没有关于 HPV 非依赖性鳞状宫颈癌的确凿报道。至于宫颈腺癌，HPV 阴性率约为 15%-38%。原位癌的 HPV 阳性率因组织学特征而异。虽然与 HPV 感染无关的宫颈癌发生的确切机制尚不清楚，但大多数研究人员认为这与肿瘤相关基因有关，如 TP53target=_bla
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fotextkeyP53、PIK3CA 和 CDKN2A 突变等肿瘤相关基因有关。
2. 宫颈癌分类错误
宫颈癌包括子宫内膜癌直接扩散或其他原发性 HPV 阴性肿瘤远处转移引起的 子宫 宫颈癌。研究表明，近 68% 的 HPV 阴性宫颈癌被误诊为原发性宫颈癌。一项检测 HPV 阴性宫颈腺癌的研究表明，仅凭组织学特征无法将 50%以上的病例与 子宫 宫颈内膜癌区分开来。因此，有必要对肿瘤和基质进行免疫染色，以确定原发肿瘤部位，降低 HPV 阴性结果的假阴性率。雌激素受体、波形抗原和 CD10 阴性，癌胚抗原、p16 弥散、CD34 和 HPV 阳性，提示宫颈腺癌；而 ER、PR、波形抗原、p16 弥散和 CD10 阳性，CEA、CD34 和 HPV 阴性，提示 子宫 腺癌。年龄也是一个需要考虑的因素，高龄、HPV阴性和非鳞癌的典型三联征是子宫子宫内膜癌而非宫颈癌的特征。
3. HPV 假阴性宫颈癌
HPV 潜伏感染
人乳头瘤病毒的自然感染有一个潜伏期，在此期间，病毒复制受到免疫系统的限制，人乳头瘤病毒基因表达被抑制，由于病毒载量太低，现有的筛查方法无法检测到人乳头瘤病毒。潜伏期的 HPV 感染导致肿瘤的概率较低，假阴性率较高。
整合过程中的 HPV 基因片段丢失
HPVDNA 与宿主 DNA 的整合被认为是宫颈癌发生的最大诱因。HPVL1 片段在不同的 HPV 基因型中高度保守，因此，大多数基于 PCR 方法的 HPVDNA 分型检测都以 L1 片段为目标。假阴性。与第一代 HPVDNA 检测相比，第二代 HPV 肿瘤基因 E6E7 mRNA 检测更侧重于宫颈病变，提示临床病变的风险。
宫颈癌并非由高危型 HPV 引起
有研究报告称，低危型 HPV（如 HPV6、11、42、44、70 和其他基因型）与宫颈癌之间存在关联。低危型 HPV 是否能导致 子宫 宫颈癌或意外导致宫颈癌仍是未知数。一些研究估计，1%-2%的原发性宫颈癌与非高危型 HPV 感染有关。目前，大多数HPV检测仅针对高危HPV亚型，无法检测出非高危HPV感染，从而导致一些HPV假阴性结果。
HPV 检测方法造成的偏差
HPV检测结果呈假阴性的一个重要原因是，HPV检测方法之间存在显著差异，检测程序和样本质量也会导致HPV检测结果呈假阴性。
HPV 阴性宫颈癌的临床特征
年龄
一项涉及 760 例宫颈腺癌的全球研究显示，初次诊断时患者年龄较大，HPVDNA 检测阳性率较低。在鳞状宫颈癌中也发现了类似的趋势。
分子病理学特征
病理类型会影响 HPV 检测结果。全球有 12.7% 的宫颈鳞状细胞癌和 15% 至 38% 的宫颈腺癌是 HPV 阴性的。鳞状细胞癌角化不全或角化过度会导致 HPV 检测结果呈假阴性。此外，组织病理学为腺癌的 HPV 阴性宫颈癌也可能被 HPV 检测漏诊。宫颈腺癌中的 HPVDNA 水平低于鳞状宫颈癌，这给 HPV 检测带来了挑战。
HPV 阳性腺癌的常见病理类型为肠腺癌、绒毛状腺癌、印戒细胞癌和 子宫 内膜腺癌，占所有宫颈腺癌的近 90%。HPV阴性腺癌的常见病理类型是胃腺癌、透明细胞癌、浆液性腺癌和间肾导管腺癌。这些类型非常罕见，其发生可能与人乳头瘤病毒无关。
宫颈腺癌的病理类型及其 HPV 阳性率
FIGO 分期
HPV 阴性宫颈癌患者通常被诊断为 FIGO 分期晚期和淋巴管间质浸润，预后较差。一项多中心研究显示，62.5%的HPV阴性宫颈腺癌确诊时≥II期，而83.7%的常见类型病例确诊时多为I期，这与之前的研究结果一致。此外，本研究中HPV阴性病例的肿瘤体积大于HPV阳性病例。
HPV 阴性宫颈癌的 FIGO 分期和预后
HPV 阴性宫颈癌的治疗
目前，HPV 阴性宫颈癌尚无特效疗法，因此可参照 HPV 阳性宫颈癌的治疗策略。对 HPV 阴性和 HPV 阳性宫颈癌细胞系的研究表明，对两种类型的宫颈癌采用相同的治疗方法会产生不同的抗肿瘤机制。例如，组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过抑制 HPV 阳性宫颈癌细胞中 E6 的活性来促进细胞凋亡，但在 HPV 阴性宫颈癌细胞中会导致癌细胞 G2 期阻滞。
CDK46抑制剂abemaciclib（Abemaciclib）通过抑制CDK46-Rb-E2F和mTOR通路，在HPV阴性癌症中取得了卓越的疗效。
在HPV阳性和HPV阴性患者中，接受手术联合其他抗肿瘤疗法的患者的总生存率有显著差异；而仅接受手术的患者则无差异，这提示我们，辅助放疗可能对HPV阴性病例有益。HPV真阴性宫颈癌与特定类型的病理相关，因此了解其肿瘤发生机制有助于选择合适的治疗方案。
许多探索都集中在宫颈腺癌的常见突变上，如 TP53、ARID、WNT 和 PI3K 通路，以期开发出有效的靶向疗法。最近，l
cRNA已成为治疗HPV阴性宫颈癌的研究热点。
HPV 阴性宫颈癌的预后
早在 1990 年，一项利用 PCR 技术对 106 例早期浸润性宫颈癌进行的研究表明，不同 HPV 基因型的 HPV 阳性宫颈癌患者的总复发风险没有差异，但 HPV 阴性患者的总复发风险是 HPV 阳性患者的 2. HPV阳性宫颈癌患者的24个月无复发生存率高于HPV阴性患者。
一项包含 17 项研究、共 2 838 名宫颈癌患者的荟萃分析表明，HPV 阳性的宫颈癌患者预后较好（OS：HR=0.610，p=0.001；无病生存：HR=0.362，p0.001）。其他三项研究也得出了同样的结论，即 HPV 阴性宫颈癌患者的预后较差。
然而，另一项对 204 名宫颈癌患者进行的 10 年随访研究显示，HPV 阴性和 HPV 阳性宫颈癌患者的 5 年 OS 率分别为 82% 和 58%，这表明 HPV 感染与患者 OS 的差异有显著相关性。有必要开展进一步研究，以阐明HPV阴性对预后的影响。
讨论
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