胰腺癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，目前治疗胰腺癌的方法是以手术为主的MDT综合管理模式。近年来，化疗已成为越来越重要的治疗手段，但化疗耐药已成为临床亟待解决的问题之一。据报道，部分化疗的有效率仅为20%-30%，这也在一定程度上增加了胰腺癌的治疗难度。
目前的胰腺癌化疗模式
近年来，胰腺癌化疗领域发展迅速。中国胰腺癌指南》于2018年首次发布，1至今已更新两次。10年前，NCCN指南中仅强调术后辅助化疗。经过10年的探索，目前的指南提出了更为成熟的新辅助化疗方案，并强调了MDT在胰腺癌治疗中的作用。在胰腺癌的分类中，胰腺癌亚型的划分也更加细致，分子亚型作为一种重要的评估工具被引入。
胰腺癌的分子亚型
胰腺癌化疗策略
化疗耐药机制药物
1、吉西他滨
吉西他滨是一种核苷胞嘧啶核苷类似物，能掺入复制 DNA，从而抑制 DNA 合成。进入体内后，脱氧胞苷激酶激活吉西他滨的磷酸，进而转化为吉西他滨二磷酸和三磷酸，这些活性药物代谢物对DNA合成具有多重抑制作用。然而，尽管吉西他滨和其他治疗药物对晚期和转移性胰腺癌患者有效，但对吉西他滨的耐药性严重限制了它们的使用。吉西他滨的转运、活化和代谢受多种酶的调控，因此耐药性的产生也受多种因素的调控。目前，吉西他滨用于胰腺癌化疗的研究较多。2 几乎所有涉及吉西他滨的代谢过程都可能产生耐药性，如核苷转运蛋白（NT）、核苷酶、肿瘤微环境、上皮-间质转化、miRNAs 的调控等。
吉西他滨代谢机制模式图
吉西他滨耐药机制模式图
2,5-氟尿嘧啶
5-FU 是一种 S 期特异性尿嘧啶类似物，也称为嘧啶类似物，它通过掺杂 DNA 或 RNA 或两者而导致 5-FU 在细胞内蓄积，从而增加细胞毒性，最终导致细胞死亡。5-FU 可在细胞内转化为单磷酸氟脱氧尿苷，然后与胸苷酸合成酶形成复合物，从而抑制单磷酸脱氧胸苷的生成，也可转化为 5'-三磷酸氟尿苷，然后掺入 RNA 聚合酶转录的 RNA 中，从而干扰 mRNA 的合成。然而，由于 5-FU 细胞内稳定性较低，大多数 5-FU 很容易被肝脏中的二氢嘧啶脱氢酶分解成二氢氟尿嘧啶，从而影响药物 的敏感性和耐药性，DPD 可能是其潜在的靶点。
3、顺铂和奥沙利铂
顺铂是一种被氨原子和氯原子包围的铂复合物，通过铜转运蛋白掺入细胞，顺铂中的氯离子被水分子取代，转化为带电的亲电化合物。这种活性形式能够与 DNA 或 RNA 的氨基酸侧链和嘌呤碱基中存在的亲核基团结合，形成 DNA 加合物，如链内交联的 GpG 和 ApG，进而通过高迁移率基团蛋白质的结合机制改变结构，从而显示出细胞毒性。奥沙利铂是一种铂类似物，是 FOLFIRINOX 联合疗法的组成部分。与顺铂不同，奥沙利铂的铂原子被草酸基团和 1,2-二氨基环己烷包围。顺铂与其他亲核试剂的结合可导致顺铂耐药，但奥沙利铂耐药的机制目前尚不清楚。
4、紫杉醇
紫杉醇（包括紫杉醇和多柔比星）是抗微管药物，可抑制微管动力学，最终导致细胞周期停滞。4 其作用机制包括通过与 α-微管蛋白结合防止微管重排，形成高度稳定的微管蛋白聚合物，从而抑制细胞分裂过程中纺锤体的功能，导致细胞分裂，最终导致细胞死亡。
紫杉醇代谢机制模型图
结论：吉西他滨仍是晚期胰腺癌新辅助治疗、辅助治疗和姑息治疗的基石5，胰腺癌领域对化疗药物的耐药性是多方面的，因此，提高化疗疗效仍具有挑战性6。2020 年 CSCO 大会的研究表明，卡尼珠单抗联合紫杉醇有望成为胰腺癌一线治疗的新选择，立体定向化疗有望成为国内胰腺癌辅助放疗的新选择。
肿瘤治疗进入免疫时代后，胰腺癌治疗领域的单克隆抗体研发以PD-1为主要靶点，小分子药物以DNA和UMP-CMP激酶为靶点，都得到了进一步的研究和探索。然而，挑战也不少，例如在CONKO-005研究中，吉西他滨+厄洛替尼组与吉西他滨单药组中位DFS无明显差异，OS也无改善，最终以宣告失败告终。
同时，还有许多问题尚未达成共识，如胰腺癌术前化疗与新辅助化疗、术后辅助放疗、无法手术和转移性胰腺癌的放疗以及联合化疗的地位等，这些问题仍存在争议，需要更多大型临床试验和基础研究来验证。
作者