深入理解小细胞肺癌的全面特征

小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中恶性程度最高、预后最差的病理类型之一，具有高增殖率和易转移性。虽然近年来得益于免疫疗法，小细胞肺癌的预后有所改善，但仍不能满足临床需要。究其原因，一方面在于人们对SCLC缺乏了解。近日，美国斯隆-凯特琳纪念癌症中心胸部肿瘤科主任医师查尔斯-M.

近日，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心胸部肿瘤科主任医师Charles M. Rudi教授在《自然》杂志上发表了一篇关于SCLC的综述，从临床和生物学角度阐述了SCLC，并重点介绍了小鼠模型和人类肿瘤的分析如何彻底改变SCLC的治疗方向。现将这篇文章翻译整理，供大家学习。

[导读] SCLC 是一种高级别神经内分泌肿瘤，主要发生于吸烟患者，约占所有肺癌患者的 15%。典型的临床表现包括呼吸道症状，如咳嗽、呼吸困难、咯血等。影像学表现为中央型肺肿块，伴有大面积胸腔淋巴结侵犯，约有 23 名患者在确诊时发生远处转移。常见的转移部位包括对侧肺部、脑部、肝脏肾上腺和骨。SCLC 患者的循环肿瘤细胞浓度是所有实体瘤中最高的，这也反映了其高转移性的特点。

图 1 SCLC 的常见转移部位

转录因子表达谱数据加深了临床医生对 SCLC 生物亚型的了解，但目前的疗法与分子亚型无关。只有极少数早期 SCLC 患者可以接受手术治疗联合含铂辅助化疗，但更多早期或局部晚期 SCLC 患者会同时接受放疗。转移性疾病患者可在接受全身治疗的同时接受免疫治疗。最初的细胞毒疗法对大多数 SCLC 都有效，多达 25% 的早期患者（包括一些转移性疾病患者）在同时接受放疗后，疾病得到了长期控制，有效率高达 60%。

然而，大多数患者的有效反应持续时间很短，早期患者的中位生存期不到2年，转移性疾病患者的中位生存期不到1年。

免疫检查点抑制剂疗法的出现为SCLC患者带来了新的希望，使一小部分患者的生存获益。然而，如何筛选受益人群，延长受益人群有效抗肿瘤免疫反应的获益时间，是亟待解决的难题，也是当前研究的重点。

[流行病学】肺癌是全球肿瘤死亡的首要原因，据统计，2018年全球新发肺癌患者2100万，死亡约1800万。其中，全球每年新发SCLC肺癌约25万例，导致至少20万人死亡。SCLC更容易发生在男性身上，但在过去50年中，女性患者的比例逐渐攀升，这在一定程度上反映了烟草消费的趋势。随着吸烟人口的减少，过去 30 年来，美国的 SCLC 患病比例也显著下降。然而，老年 SCLC 患者的比例却从 1975 年的 23% 上升到了 2010 年的 44%。同样值得注意的是，尽管非裔美国人吸烟的比例较高，但与白人相比，SCLC 的发病率却较低。

图 2 SCLC 发病率和生存率数据

[风险因素] 在所有肿瘤中，SCLC 与吸烟的关系最为密切，只有 2% 的 SCLC 发生在不吸烟者身上（不吸烟的定义是一生吸烟少于 100 支）。一些研究表明，不吸烟的 SCLC 患者可能与空气污染和氡接触有关，但证据不足。此外，遗传因素也是诱发 SCLC 的一个因素。原因是基因变异会促进尼古丁成瘾，间接增加患 SCLC 的风险。除了一些非吸烟人群中出现的原发性 SCLC 外，还有一些组织病理学上由 EGFRALK 突变的肺腺癌转变为 SCLC 的患者。慢性阻塞性肺病（COPD）是吸烟者常见的合并症，也是SCLC的独立危险因素。

[病理生理机制] SCLC 基因突变图谱揭示了吸烟致癌基因突变的清晰谱系，直接证实了烟草致癌物与 SCLC 发病的关联。大多数 SCLC 患者体内都存在癌基因 P53starget=_bla

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fotextkeyP53 和 RB1 表达失活。这种致癌基因的双重失活不同于其他实体瘤中的原癌基因驱动突变，尤其是在 NSCLC 中，激活致癌基因突变是肿瘤发生的关键因素。此外，肺基质和免疫微环境的改变也被认为与促进 SCLC 的发生有关。然而，值得注意的是，肿瘤中的内源性和外源性因素如何影响发生 SCLC 的细胞类型，以及肿瘤如何发展、转移和对治疗的反应，目前仍未完全明确。

[关键基因病变] 癌基因P53和RB1缺失是SCLC中最常见的突变。一些早期研究发现，一些 SCLC 中存在 MYC 家族基因扩增。此外，FGFR1 和 GNAS 的扩增也是潜在的突变类型。约有8%的SCLC存在组氨酸甲基转移酶（KMT2D）沉默突变。表 1 列出了 SCLC 中常见的突变基因。

表 1 SCLC 中常见的突变基因

[P53和RB1是调控细胞周期进展的关键分子。RB1是阻止细胞周期进入S期的主要抑制剂，而P53则是多个细胞周期检查点的重要角色，在细胞应激状态下诱导细胞周期困顿或凋亡。RB家族成员p107或p130的缺失、MYC家族的扩增、PTEN通路的突变以及BCL-2的高表达与促进SCLC的细胞生长、增殖和存活过程有关。

细胞周期进展失调导致的DNA损伤使SCLC对抑制DNA丢失通路的治疗策略更加敏感。PI3K-Akt-MTOR通路与SCLC细胞增殖和凋亡抵抗有关。

[细胞途径]尽管SCLC具有高度转移性，但遗传和转录异常如何影响细胞粘附和迁移过程仍未完全清楚。可能的原因是，SCLC 细胞的转移能力与肺发育过程中神经内分泌细胞的显著转移表型有关。细胞外基质中的层粘连蛋白-纤连蛋白相互作用和粘附分子与细胞存活和耐药性有关。此外，还发现 CXCR4 与 SCLC 细胞的存活和迁移能力有关。上皮间质转化与SCLC治疗耐药性有关，但仍需对细胞迁移驱动因素进行研究。粘附、迁移、存活和增殖之间的相互作用可能与 SCLC 细胞的高转移潜能有关。此外，SCLC 细胞可通过自分泌、旁分泌和内分泌方式与细胞微环境发生关联。多项研究表明，SCLC 细胞产生的神经肽可通过自分泌和旁分泌循环促进肿瘤的存活和增殖。

一些SCLC患者出现的副肿瘤综合征表明，SCLC细胞与其他细胞有长期的联系，但它们是否对细胞生长产生系统性影响仍不清楚。

SCLC细胞的高增殖率表明，SCLC细胞可能选择性地依赖细胞复制所必需的生物合成途径。因此，治疗SCLC的药物疗法（包括铂、拓扑异构酶抑制剂、辐射等）主要通过直接或间接影响DNA合成、复制和修复过程发挥作用。此外，SCLC 细胞的新陈代谢也在研究之中。