研究人员发现抗癌药西妥昔单抗的耐药新机制

图片来源：视觉中国

肿瘤靶向治疗药物cetuximab和panitumumab是用于结直肠癌治疗的两款关键药物，而结直肠癌是美国地区癌症致死率第二大的肿瘤类型。然而，很多具有基因突变的癌症患者往往会对这些抗表皮生长因子受体单抗药物产生耐药或在接受治疗期间便出现耐药情况。研究人员试图理解出现获得耐药的体内作用机制并主要将关注点集中在基因突变因素，例如致癌基因KRAS的激活突变。

本次最新的研究，来自Vanderbilt大学的研究人员发现了一种对cetuximab产生耐药的非遗传原因，研究结果发表在10月16日的《NatureMedicine》，该研究为克服这种耐药提供了策略方向。

范德比尔特大学医学中心癌症研究教授，本次研究的主要作者RobertCoffeyJr.博士表示：“通过我们对基因突变的仔细探寻，发现了对治疗药物产生耐药的另外一种形式，这种耐药不是来自于基因突变，它属于药物耐药的表观遗传模式。”

Coffey和他的同事们利用生长了结肠癌细胞的三维细胞培养系统，该系统中的癌细胞最初对cetuximab敏感，研究人员发现经过四个月的cetuximab暴露，耐药细胞株便会在培养系统中出现。

研究人员对出现的cetuximab耐药癌细胞进行了基因突变研究，但是并没有从中发现任何基因突变迹象。

作为同是上皮细胞生物学研究中心主任以及医学与细胞与发育生物学教授的Coffey继续表示：“当我们排除了所有可能的耐药基因突变因素后，我们意识到一定有一个有意思的原因发生，这也让我们不得不继续究其根源。”

经过研究，研究人员发现了在耐药癌细胞中出现了被称为MIR100HG的长的非编码RNA表达升高，MIR100HG包含两种microRNAs，miR-100和miR-125b，这两种RNA同样表达升高。长非编码RNA以及microRNAs均来自于基因组的转录，但是他们并不参与表达蛋白，相反，这些RNA物质协调了复杂的表观遗传过程并参与了基因表达的调节。

Coffey和他的同事发现miR-100和miR-125b均会抑制作为Wnt信号通路负调控因子的五种不同基因的表达。当去除了这些RNA，结果显示Wnt信号的升高，而这会促进细胞的增殖过程。

当研究人员利用基因技术或药物将Wnt信号通路阻断，细胞培养系统中以及结直肠癌小鼠模型中的癌细胞会修复并变得对cetuximab敏感。

研究人员同时还对来自于cetuximab治疗后产生耐药的结直肠患者的肿瘤样本进行了测试，研究者发现10个样本中，有6个发现了MIR100HG、miR-100和miR-125b的表达量升高。这6个样本中，有两个存在基因突变，这也意味着，基因突变和表观遗传耐药机制可以同时出现。

另外，相类似的表观遗传机制的研究结果也在其他的结肠癌细胞株中以及头颈癌细胞株中发现。

上述研究结果显示表观遗传调控使Wnt信号通路增强是癌细胞产生对EGFR信号阻断药物耐药的通常的耐药机制。

对于适用cetuximab治疗的患者（这些患者尚没有因基因突变产生耐药），对其进行MIR100HG表达量的检测是很有临床意义的，如若表达量升高，则需要阻断Wnt通路。

Coffey表示：“目前来看，还没有可以有效阻断Wnt信号通路的强有力的药物，但是相关药物已经处在了临床研究之中。可以预见的是，cetuximab联合Wnt通路抑制剂，将可以增强cetuximab的活性或者可以预防耐药的发生。”

目前，Coffey及他的同事正在利用三维细胞培养系统进行其他结肠癌细胞株类型的耐药机制研究，他们同时也在试图找到可以选择性阻断microRNAs的方法，他们的初步研究结果表明该策略或许可以让存在KRAS突变的结肠癌细胞株对cetuximab敏感。