阿斯利康今日公布泰瑞沙用于EGFRT790M突变阳性肺癌和中枢神经系统转移患者数据
AURA3临床试验证实，与化疗相比，泰瑞沙可延缓中枢神经转移患者疾病恶化或死亡时间
BLOOM临床试验为泰瑞沙在EGFR突变阳性非小细胞肺癌和软脑膜转移患者中的活性提供进一步证据
6月6日，2017
阿斯利康今日报告了泰瑞沙针对非小细胞癌患者出现中枢神经系统转移治疗的有效性，此前，泰瑞沙经证实将可能成为用于晚期或转移的EGFRT790M阳性突变非小细胞肺癌成人患者新的标准治疗方案。此次在2017美国临床肿瘤学会年会上公布的数据与此前临床和临床前显示奥希替尼可穿透血脑屏障的发现一致。
AURA3III期临床研究进一步分析，奥希替尼80mg每日一片较标准含铂双药化疗在进展期EGFRT790M突变阳性基线脑部扫描至少有1个可测量病灶和/或不可测量病灶的中枢神经系统转移患者中可显著延长无疾病恶化或死亡（11.7vs5.6个月；HR0.32；95%置信区间[CI]0.15，0.69；p=0.004）[1]。在这些患者中，疗效可评估的患者，中枢神经系统客观缓解率奥希替尼组为70%，化疗组为31%（比值比[OR],5.13;95%CI1.44,20.64;p=0.015）。在AURA3研究中，奥希替尼与化疗的不良事件发生与既往研究相似。[1]
来自意大利米兰肿瘤研究中心（FondazioneIRCCSIstitutoNazionaledeiTumori）肿瘤科Marina-ChiaraGarassino博士表示“奥希替尼在中枢神经系统转移患者中的结果与AURA3总人群中已经报道过的结果相一致，这些数据提示，与EGFRmT790M突变阳性非小细胞肺癌患者总人群一样，进展后出现中枢神经系统转移的患者也可以从奥希替尼治疗中获益”。
BLOOM临床研究报道了在EGFRmT790M突变未选择的21名伴有软脑膜转移的NSCLC患者中，每日服用160毫克奥希替尼进行治疗的数据[4]。研究者评估总体软脑膜转移有效率为43%，在基线神经学评估为“异常”的10名患者中，7名患者有所改善。最常见的不良反应包括腹泻，甲沟炎。除腹泻和恶心各有一例患者为3级以上AE，其余均为1-2级[4]。6名患者中断用药，4名因不良反应减少剂量，另外4名患者因不良事件停止用药。3名患者死于不良事件，据研究者评估死亡原因与使用奥希替尼无关。[4]
阿斯利康全球药品研发部执行副总裁兼首席医学官SeanBohen介绍：“奥希替尼针对血脑屏障穿透能力在药物研发早期即获得认可，我们很欣慰地看到AURA3研究入组的CNS转移患者无进展生存期的阳性结果，以及BLOOM研究入组的软脑膜转移患者的有效率。”
针对软脑膜转移，目前现有的疗法通常无法有效穿透血脑屏障[5],[6],[7]，患者可接受的治疗方法非常有限，因此软脑膜转移无法治愈且治疗难度颇高。使用奥希替尼治疗此类患者尚未获批，有待进一步临床研究证实。
关于非小细胞肺癌
肺癌已成为人类因癌症死亡的主要原因，肺癌死亡人数约占所有癌症死亡人数的三分之一，超过因乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌死亡人数总和。肺癌患者中，约25%-40%肺癌患者随着病程发展会发生脑部转移。占欧洲非小细胞肺癌患者10-15%和占亚洲非小细胞肺癌患者30-40%的EGFR突变非小细胞肺癌患者，对现有的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂特别敏感。该抑制剂通过阻断驱动肿瘤细胞生长的细胞信号传递通路来抑制肿瘤。然而，肿瘤几乎总会对药物产生抗药性，导致疾病进展。在接受吉非替尼、厄洛替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者中，约三分之二患者的耐药由继发的T790M突变引起。
关于泰瑞沙
泰瑞沙80mg片已在美国、欧盟、日本、加拿大、瑞典、以色列、墨西哥、澳大利亚等多个国家和地区批准用于EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)患者的首个治疗药物。韩国也批准了泰瑞沙的相同适应症。经基因检测确认存在EGFRT790M突变患者可使用泰瑞沙进行治疗。
泰瑞沙从临床试验到通过FDA批准上市仅用时两年半，是阿斯利康史上最快的研发项目之一。泰瑞沙是一种不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，它源自科学家对肿瘤耐药机制的深入探索，能对由于T790M突变引起的肿瘤耐药产生精准抑制。目前，阿斯利康正在研究泰瑞沙作为辅助治疗及一线治疗脑转移或未发生脑转移的非小细胞肺癌患者、肺癌软脑膜转移患者以及泰瑞沙与其他药物组合的疗效。
关于AURA3研究
AURA3研究针对EGRFT790M突变阳性、晚期或转移，EGFR-TKI治疗中或治疗后进展的419名NSCLC患者接受每日80mg奥希替尼口服治疗对比含铂双药化疗治疗疗效和安全性。此项研究在全球130个国家和地区进行，包括美国，加拿大，欧洲，中国，日本，韩国，台湾和澳大利亚。
研究的主要终点是无进展生存期。次要终点包括总生存期、缓解持续时间，和对安全性、健康相关生活质量的影响。
关于BLOOM研究
BLOOM研究中，EGFR-TKI治疗进展、确诊脑脊液细胞阳性柔脑膜疾病的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，接受奥希替尼每日160mg的治疗。患者反应评估分为两组：EGFRT790M未筛选患者以及EGFRT790M阳性患者。临床分析基于脑脊液细胞学、每六周一次脑部MRI影像和神经学检查，直至病情发生进展。[18]
关于中枢神经系统转移
脑实质转移(BM)和柔脑膜转移(LM)是两种不同的中枢神经系统转移的形式，预后差。虽然BM和LM是两种不同的情况，但两种转移可能同时发生，治疗难度相当高。脑实质转移是一种常见的晚期癌症并发症，多发生于肿瘤细胞通过血流扩散并至脑部并增殖；而柔脑膜转移更为罕见，多见于肿瘤细胞扩散至脑膜和脊髓。[24].[25].[26]
关于阿斯利康的肿瘤研究
阿斯利康在肿瘤领域的研究源远流长，我们迅速壮大的新药组合将可能改变患者的生命，还将为公司未来发展带去无限可能。凭借2014至2020年间至少6款新药的上市，以及一条由小分子和生物制剂组成的丰富的研发管线，我们将推动肿瘤业务聚焦肺癌、卵巢癌、乳腺癌和血液肿瘤，并致力于成为阿斯利康五大业务增长平台之一。除核心能力外，我们还将积极寻求创新的伙伴关系和外部投资，如我们投资Acerta制药公司用于血液病研究，以加速实现我们的战略。
通过运用肿瘤免疫疗法、肿瘤的驱动基因及耐药机制、DNA损伤修复和抗体药物复合体四大科学平台，倡导个性化组合的发展，阿斯利康以期重新定义癌症治疗并在未来攻克癌症。
关于阿斯利康
阿斯利康是一家以创新为驱动的全球性生物制药企业，专注于研发、生产和销售处方类药品，重点关注三大治疗领域——呼吸、炎症、自体免疫疾病，心血管及代谢性疾病和肿瘤的治疗，也包括感染和神经系统疾病的治疗。阿斯利康的业务遍布100多个国家，创新药物惠及全球数百万患者。更多信息请访问www.astrazeneca.com。
参考数据：
1.GarassinoM,etal.CNSResponsetoOsimertinibinPatientswithT790M-PositiveAdvancedNon-SmallCellLungCancer:DatafromaRandomizedPhaseIIITrial(AURA3)Abstract9005[OralPresentation].PresentedattheannualmeetingoftheAmericanSocietyofClinicalOncology,2-6June2017,Chicago,USA
2.BallardP,etal.PreclinicalComparisonofOsimertinibwithOtherEGFR-TKIsinEGFR-MutantNSCLCBrainMetastasesModels,andEarlyEvidenceofClinicalBrainMetastasesActivity.ClinicalCancerResearch.2016;15;22(20):5130-5140
3.Gossetal.CNSResponsetopsimertinibinpatientswithT790M-positiveadvanceNSCLC:PooleddatafromtwoPhaseIItrials.PresentedattheWorldConferenceonLungCancer(WCLC)2016.
4.OsimertinibforPatientswithLeptomeningealMetastasesfromEGFR-MutantNon-SmallCellLungCancer:UpdatedResultsfromtheBLOOMStudyAbstract2020[Poster262]PresentedattheannualmeetingoftheAmericanSocietyofClinicalOncology,2-6June2017,Chicago,USA
5.DeVriesNAetal.RestrictedbrainpenetrationofthetyrosinekinaseinhibitorerlotinibduetothedrugtransportersP-gpandBCRP.InvestNewDrugs.2012Apr;30(2):443-9.
6.ZhaoJetal.Cerebrospinalfluidconcentrationsofgefitinibinpatientswithlungadenocarcinoma.ClinLungCancer.2013Mar;14(2):188-93.
7.EuropeanMedicinesAgencyCHMPassessmentreportforGiotrif.2013
8.AmericanCancerSociety.KeyStatisticsforLungCancer.Availableathttps://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/key-statistics.html.AccessedJune2017.
9.Szumera-CiećkiewiczA,etal.EGFRmutationtestingoncytologicalandhistologicalsamplesinnon-smallcelllungcancer:aPolish,singleinstitutionstudyandsystematicreviewofEuropeanincidence.IntJClinExpPathol.2013;6:2800-12.
10.KeedyVL,etal.AmericanSocietyofClinicalOncologyprovisionalclinicalopinion:epidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)Mutationtestingforpatientswithadvancednon-small-celllungcancerconsideringfirst-lineEGFRtyrosinekinaseinhibitortherapy.JClinOncol.2011;29:2121-7.
11.EllisonG,etal.EGFRmutationtestinginlungcancer:areviewofavailablemethodsandtheiruseforanalysisoftumourtissueandcytologysamples.JClinPathol.2013;66:79-89.
12.LangerCJ,etal.EpidermalGrowthFactorReceptorInhibitioninMutation-PositiveNon-Small-CellLungCancer:IsAfatinibBetterorSimplyNewer?JournalofClinicalOncology.2013;31(27);3303-3305
13.YuHA,etal.AnalysisofTumourSpecimensattheTimeofAcquiredResistancetoEGFR-TKITherapyin155PatientswithEGFR-MutantLungCancer.ClinCancerResearch:2013:19(8):2240-2246
14.WuSG,ThemechanismofacquiredresistancetoirreversibleEGFRtyrosinekinaseinhibitor-afatinibinlungadenocarcinomapatients.Oncotarget2016;7(11):12404-12413
15.CrossDAE,etal.AZD9291,anIrreversibleEGFRTKI,OvercomesT790M-MediatedResistancetoEGFRInhibitorsinLungCancer.CancerDiscov.2014;4:1046-61
16.NationalInstitutesofHealth.AZD9291VersusPlaceboinPatientsWithStageIB-IIIANon-smallCellLungCarcinoma,FollowingCompleteTumourResectionWithorWithoutAdjuvantChemotherapy(ADAURA).Availableat:https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02511106?term=AZD9291+Versus+Placebo+in+Patientsrank=1.AccessedMay2017.
17.NationalInstitutesofHealth.AZD9291VersusGefitiniborErlotinibinPatientsWithLocallyAdvancedorMetastatic
NonsmallCellLungCancer(FLAURA).Availableathttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02296125?term=FLAURArank=1,AccessedMay2017
18.NationalInstitutesofHealth.OralEpidermalGrowthFactorReceptorTyrosineKinaseInhibitors,AZD3759orAZD9291,inPatientsWhoHaveAdvancedNon-SmallCellLungCancer(BLOOM).Availableat:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02228369?term=osimertinib+leptomeningealrank=1.AccessedMay2017.
19.NationalInstitutesofHealth.AZD9291inCombinationWithAscendingDosesofNovelTherapeutics.Availableat:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02143466?term=azd9291rank=1.AccessedMay2017.
20.NationalInstitutesofHealth.AZD9291VersusPlatinum-BasedDoublet-ChemotherapyinLocallyAdvancedorMetastaticNon-SmallCellLungCancer.Availableat:http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02151981?term=AURA+3rank=1.AccessedMay2017.
21.PreusserM,etal.Brainmetastases:PathophysiologyandEmergingTargetedTherapies.ActaNeuropathol.-222.
22.PetersS,etal.Theimpactofbrainmetastasisonqualityoflife,resourceutilizationandsurvivalinpatientswithnon-small-celllungcancer.CanTreatmentRev.2016;45:139-162.
23.EichlerAF,etal.EGFRMutationStatusandSurvivalafterDiagnosisofBrainMetastasisinNon-SmallCellLungCancer.JClinOnc.2010;28:15(Suppl1).
24.NationalInstitutesofHealth.AdultCentralNervousSystemTumorsTreatment–HealthProfessionalVersion(PDQ®)MetastaticBrainTumors.http://www.cancer.gov/types/brain/hp/adult-brain-treatment-pdq.AccessedMay2017.
25.ChamberlainMC,etal.CarcinomaMeningitisSecondarytoNon-smallCellLungCancer:CombinedModalityTherapy.ArchNeurol.1998;55:506-512.
26.SchneckMJ,etal.LeptomeningealCarcinomatosis.PracticeEssentials.Availableathttp://emedicine.medscape.com/article/1156338-overview.AccessedMay2017.
