免疫检查点抑制剂因其在治疗各种癌症类型患者中的有效性和安全性而受到重视。众所周知，ICIs的疗效产生模式明显不同于细胞毒药物和分子靶向药物，除了延迟出现的肿瘤退缩、更持久的生存获益以及假性进展之外，还有一种特殊的肿瘤进展类型，称为超进展。HPD是一种肿瘤加速生长现象，多见于使用ICI的晚期癌症患者，患者多伴有严重的生存质量下降和极差的预后；此外，HPD还会剥夺患者接受其他后续治疗的机会。
最近的研究表明，在不同的癌症类型中，使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者HPD的发生率存在差异(非小细胞肺癌患者为13.8%，胃癌患者为21.0%，头颈部癌患者为29.4%)。今天我们就带大家看一项研究，旨在调查PD-1抑制剂治疗的HCC患者的HPD发病率并评估其临床意义。
HPD如何定义？
基于肿瘤生长比率两个指标，研究人员首次报道了HPD现象。在实际临床实践中，基线水平之前的CT扫描资料经常难以获得；患者在一线治疗之前无临床可检测到的肿瘤生长，无肿瘤最大单径可供计算，无法计算TGR或TGK。因此，有学者将快速进展作为HPD的替代指标。快速进展被定义为治疗开始6周内，靶病灶最大单径增大超过50%（一般意义上的进展为靶病灶最大单径超过30%），或在12周内由于肿瘤进展死亡。至治疗失败时间短于2个月也被认为是评估HPD的替代指标。
12.7%的患者接受纳武利尤单抗治疗后出现超进展
研究共纳入189例接受纳武利尤单抗治疗的晚期肝癌患者，其中113例患者接受的是二线治疗，使用TGK和TGR分析肿瘤生长动态。此外，研究人员还分析了使用瑞戈非尼或最佳支持治疗治疗的患者，以比较肿瘤生长动态。
当分析使用纳武利尤单抗治疗的患者时，一部分患者的TGK和TGR比值增加4倍，TGR增加40%，表明PD-1抑制剂会引起的肿瘤生长爆发，而在使用瑞戈非尼治疗的患者中几乎没有观察到这种情况。基于这种情况，研究人员确定了TGK和TGR比值增加4倍和TGR增加40%作为定义HPD的临界值，并发现12.7%的纳武利尤单抗治疗的患者符合所有这些标准。
相对于未发生HPD的疾病进展患者，发生HPD的疾病进展患者的PFS（48vs23天，P0.001）和OS（96vs59天，P0.001）更差。90%以上的HPD患者由于临床病情迅速恶化而错过了后续治疗的机会。
此外，我们比较了所有无HPD患者和有HPD患者之间的临床变量。虽然之前的报道表明高龄(65岁)或女性与其他恶性肿瘤的HPD相关，但本项研究并没有发现HCC患者的年龄、性别和HPD之间存在任何关系。
高NLR成HPD唯一有效预测因素
临床和实验室变量包括：低白蛋白血症(白蛋白3.5mg/dL)，乳酸脱氢酶(LDHULN)，多转移灶以及高中性粒细胞/淋巴细胞比值。研究人员评估了这些变量是否可以预测接受抗PD-1治疗的HCC患者发生HPD的可能性，结果发现只有在基线时较高的NLR与HPD发生率显著相关。此外，研究人员观察到，随着NLR值的增加，发生HPD的风险逐渐增加，反应率逐渐降低。值得注意的是，在使用PD-1抑制剂治疗的HCC患者中，基线NLR6的患者发生HPD的风险为46.2%，反应率仅为7.7%。
进一步研究发现，当NLR4.125时，可以准确预测HPD的发生。在所有患者中，与低NLR值患者比较，高NLR值(4.125)患者的PFS(HR=2.099;95%CI:1.460-3.018）和OS(HR=2.546;95%CI:1.710-3.790)均较差。
小结
在这项研究中，根据TGK和TGR标准定义的HPD在12.7%的接受纳武利尤单抗治疗的晚期肝癌患者中出现。在PD-1治疗后发生HPD的HCC患者预后较差：PFS中位数为23天，OS中位数为59天。研究还发现HPD与基线时NLR升高和低生存率相关。其他变量未能预测HPD的发生。据研究人员所知，这项研究是第一次探讨PD-1抑制剂在HCC患者中诱发HPD的发生率和临床意义，也是第一个报道基线NLR升高与用PD-1抑制剂治疗的晚期HCC患者HPD发生率之间的关系。
参考资料：
HyperprogressivediseaseduringPD-1blockadeinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma
