必贝特医药BEBT-908临床试验,评价注射用BEBT-908(双替尼他)治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤有效性和安全性的开放性、多中心Ⅱ期临床试验
试验目的
Ⅱa期研究主要目的
1、评估BEBT-908治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的安全有效剂量;
2、探索肿瘤生物标志物与治疗效果及安全性的关系。
Ⅱb期主要目的
评估BEBT-908治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的客观缓解率(ORR)。
Ⅱb期次要目的
1、评估BEBT-908治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、起效时间(TTR)、缓解持续时间(DOR)、总生存期(OS);
2、评估BEBT-908治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的安全耐受性。
Ⅱb期探索性目的
评价肿瘤生物标志物与BEBT-908治疗效果和安全性的关系。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、受试者经过全面的了解，愿意签署知情同意书(ICF);
2、年龄≥18岁，男女均可;
3、组织学确诊(需要经过中心病理确诊)：外周T细胞淋巴瘤(PTCL)：非特指型PTCL、NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤(EATL)和肝脾性T细胞淋巴瘤(HSTL)等;
4、既往治疗：经过至少一次全身系统性治疗失败或不能耐受的和/或目前尚无有效标准治疗的复发/难治的PTCL(NK/T细胞淋巴瘤既往治疗中需要包括培门冬酶)。
复发/难治的定义如下：
复发：指受试者既往接受一线充分治疗达缓解后疾病进展，包括：
(1)按照临床推荐的标准或常规方案完成治疗(早期患者一线化放疗结合，所接受的推荐化疗方案至少2期;进展期患者一线全身治疗为主，接受造血干细胞移植巩固患者至少4周期，未接受移植巩固患者至少6周期);
(2)缓解1-3年，不适合或不接受自体造血干细胞移植解救治疗。
难治：指受试者既往接受一线充分治疗未获缓解，或治疗期间/充分治疗结束1年内疾病进展，包括：
(1)按照临床推荐的标准或常规方案治疗，疗程≥2周期未达到疾病稳定(SD)，或者疗程≥4周期未达部分缓解(PR);
(2)如最佳疗效或结束原因为疾病进展(PD)，则疗程数不作要求;
(3)接受过临床推荐的标准或常规方案治疗≥2线后再次疾病进展;
(4)自体造血干细胞移植后复发的患者;
5、预期寿命3个月;
6、ECOG评分0-2分;
7、至少存在一个可测量和评估的肿瘤病灶(Lugano2014标准);
8、器官功能水平必须符合下列要求：
●外周血：中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.0×10^9/L;血红蛋白(HGB)≥80g/L;血小板计数(PLT)≥75×10^9/L;
●肝肾功能：血清总胆红素≤1.5×ULN;血清肌酐1.5×ULN;ALT和AST≤2.5×ULN，或经研究者判断出现肝浸润导致肝功能受损且ALT和AST≤5×ULN。
排除标准
1、在首次使用研究药物前4周内接受过其他任何抗肿瘤治疗(包括细胞毒类药物化疗、分子靶向治疗、免疫治疗或其他生物治疗，丝裂霉素或亚硝胺为6周内，小分子靶向药物距末次给药至少2周或至少间隔5个半衰期(以时间长者为准)，有抗肿瘤适应症的中药距末次给药至少2周);
2、在首次使用研究药物前2周内接受输血、重组人血小板生成素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子等治疗;
3、入组前3个月内进行过自体造血干细胞移植治疗;
4、在进入研究之前的7天内患者接受过以下治疗：已知是CYP3A4强效抑制剂/诱导剂的药物，已知显著延长QT间期的药物;
5、入组前4周内，进行过需要全身麻醉的大手术;入组前2周内，进行过需要局部麻醉/硬膜外麻醉的手术、且患者尚未恢复(除外骨髓活检或局部淋巴组织活检);
6、有未控制的活动性感染者;
7、入组前7天内接受过泼尼松每天10mg(或其他量效相当的糖皮质激素)治疗，除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型皮质类固醇治疗，短期使用皮质类固醇进行预防治疗，如使用造影剂;
8、在静息状态下，3次心电图(ECG)检查得出的平均校正QT间期(QTc)450msec(男性)或470msec(女性)(仅在第一次ECG提示QTc450msec(男性)或470msec(女性)时需要复测并取3次平均校正值);长QT综合征病史或已证实有长QT综合征家族史;有临床意义的室性心律失常病史，或当前正在使用抗心律失常药或体内植入了用于治疗室性心律失常的除颤装置;
9、无法控制的电解质紊乱，可能会影响延长QTc药物的作用(如低钙血症1.0mmol/L、低钾血症正常值下限、低镁血症0.5mmol/L)，但允许进行干预治疗后进行复测;
10、6个月内发生过脑血管意外(包括一过性脑缺血发作或症状性肺栓塞);
11、不可控制的高血压患者，即血压≥160/95毫米汞柱;
12、前次治疗(化疗或生物治疗)以后，存在持久的2级及以上(CTCAEV5.0标准)毒性反应，入组时仍未稳定(脱发除外);
13、合并疾病情况：
●合并任何其他恶性肿瘤(经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌除外);
●合并中枢神经系统淋巴瘤;
●有血糖控制不佳的糖尿病(经降糖治疗后随机血糖≥11.1mmol/L，或HbA1c≥8.5%);
●严重的肺部疾病(CTCAEV5.0分级III-IV级);
●严重的心脏疾病(包括以下任何一种：由心脏放射性核素扫描(MUGA)或超声心动图(ECHO)检测发现左室射血分数(LVEF)50%;
●不稳定型心绞痛;
●症状性心包炎;
●在过去6个月心肌梗死，有持久性心肌酶升高或LVEF功能测定时持续的区域左室壁的异常记录;
●有充血性心脏衰竭历史记录(纽约心脏病学会心功能分级III-IV)，有心肌病记录。;
●具有显著的肾脏或肝脏功能障碍;
●控制不佳的活动期乙肝或丙肝疾病(有临床意义的以下活动性感染，包括乙肝(HBV)、丙肝(HCV)：
◎活动性乙型肝炎定义为：乙肝表面抗原(HBsAg)或乙肝e抗原(HBeAg)阳性，且HBVDNA≥2000IU/ml(相当于10^4拷贝/ml),(乙肝表面抗原(HBsAg)或乙肝e抗原(HBeAg)阳性，HBVDNA2000IU/ml，根据传染性疾病控制要求，受试者应持续服用恩替卡韦至研究结束后一年);
◎活动性丙型肝炎定义为：HCVRNA高于检测上限。);
●已知人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性;
●由研究者或心理医生判断有精神病史、精神病家族史或情绪障碍(包括医疗记录有抑郁发作、双相情感障碍(I或II)、强迫症、精神分裂症、自杀企图或自杀意念的历史、或杀人的念头(立即有伤害他人的风险)、焦虑等级3级以上等。);
14、已知对注射用BEBT-908或其任一辅料严重过敏的患者;
15、怀孕或哺乳期的女性患者或无法保证在研究期间和最后一次接受BEBT-908治疗后至少3个月内采用避孕措施的患者;
16、研究者判断任何不稳定的或可能危及受试者安全性及其对研究的依从性的状况;
17、研究者认为不适合采用此方案治疗的受试者。
