亦诺微医药T3011临床试验,评估T3011疱疹病毒注射液治疗晚期实体瘤安全性、耐受性、生物分布特征和生物效应的I/IIa期临床试验
试验目的
主要目的
PartI：评估单次瘤内局部注射不同剂量的T3011在晚期实体瘤患者中的安全性及耐受性，并观察T3011的DLT，确定其在人体中的MTD或最高注射剂量。
PartII：评估多次瘤内局部注射不同剂量的T3011在晚期实体瘤患者中的安全性及耐受性，并观察T3011多次给药的DLT，确定其在人体中的MTD或最高注射剂量，为后续扩展研究进行剂量探索。
PartIII：评估多次瘤内局部注射在恶性头颈部肿瘤、乳腺癌、肉瘤中的安全性。
次要目的
PartI和PartII：评价不同剂量T3011在晚期实体瘤患者中：初步评价疗效，为后续临床试验给药剂量确定提供科学依据;经瘤内注射后的生物分布特征和生物效应，包括病毒组织分布及脱落、抗PD-1抗体和IL-12;药效动力学特征;免疫原性。
PartIII：初步评价T3011在患者中的疗效，为后续临床试验给药剂量确定提供科学依据;
探索目的(PartII、III)
给药后肿瘤免疫调节机制及组织学改变、血液中免疫细胞的增殖及活性变化;肿瘤基因学变化与药效的相关机制。
试验设计
试验分类：安全性和有效性试验分期其他
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、PartI签署知情同意时年龄18-70岁(含)的男性或女性;PartII和PartIII签署知情同意时年龄18岁及以上的男性或女性;
2、PartI和PartII：经组织学或细胞学确诊的晚期实体瘤患者，且目前无有效的标准治疗或标准治疗无效(治疗后疾病进展或治疗不能耐受)，包括但不限于：浅表性肿瘤、乳腺癌、头颈部肿瘤和食管癌;
PartIII：经组织学或细胞学确诊的晚期肿瘤，且目前无有效的标准治疗或者标准治疗无效(治疗后疾病进展或者治疗不能耐受)，包括了以下适应症：乳腺癌(包括三阴乳腺癌)、恶性头颈部肿瘤、肉瘤;
3、实体瘤患者至少有一个可测量的病灶(根据RECISTv1.1定义)，且该病灶既往未经过放疗(除非放疗后病灶发生明确进展)、也没有在筛选期接受过组织活检，在基线时可以准确测量，基线期最长径≥10mm(如果是淋巴结，要求短轴≥15mm)，选择的测量方法适合准确重复测量;
4、具有可注射的病灶(如可直接注射或通过医学影像仪器辅助注射)，定义为：
1.至少一个可注射的皮肤、皮下或淋巴结病灶，最长径≥10mm或;
2.多个可注射病灶，最长径之和≥10mm;
5、美国东部肿瘤协作组体力状态评分(EasternCooperativeOncologyGroupPerformanceStatus，ECOG)评分0或1分;
6、预期生存期≥12周;
7、除原发病外，患者无严重血液学、心肺、肝肾疾病，实验室检查值符合以下要求(要求采血前2周内没有给予造血生长因子治疗或输血、输凝血因子/血小板、输白蛋白治疗)：
a)血液学【1.绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×10^9/L;2.血小板≥75×10^9/L;3.血红蛋白≥9g/dL】;
b)肾功能【血清肌酐≤1.5×正常值上限(ULN)或肌酐清除率≥50ml/min(Cockcroft-Gault公式计算法)(注：肌酐清除率仅在基线血清肌酐超出1.5倍ULN时检测)】;
c)肝功能【1.血清总胆红素≤1.5×ULN;2.天冬氨酸转氨酶(AST[SGOT])和丙氨酸转氨酶(ALT[SGPT])≤2.5×ULN;肝转移患者AST和ALT≤5×ULN;3.血清白蛋白≥2.8g/dL】
d)凝血功能【1.国际标准比值(INR)或凝血酶原时间(PT)≤1.5×ULN;2.活化部分凝血时间(aPTT)≤1.5×ULN。】
注：如果注射病灶在皮肤和/或皮下的患者因接受抗凝药物治疗，导致INR、PT和aPTT延长是允许的，因为出血过多时可通过施加直接压力控制，具体由研究者判定。
8、对于育龄期女性，首次给药前7天内血清妊娠检测结果必须为阴性;
9、对于有生育能力的女性患者或伴侣有生育能力的男性患者同意在签署知情同意后至末次给药后至少6个月内采取医学上认可的有效避孕措施;
10、理解并自愿签署书面知情同意书，愿意并且能够遵守所有的试验要求。
排除标准
1、首次给予试验药物前4周内接受过任何抗肿瘤药物治疗或首次给予试验药物前距离上次抗肿瘤治疗(包括但不限于化疗、靶向治疗、免疫治疗、中草药)未达到5个半衰期，以时间较短者为准;
2、既往局部放疗结束时间距研究药物首次给药前1周，或既往超过30%的骨髓照射或大面积放疗结束时间距研究药物首次给药4周;
3、PartI：既往接受过溶瘤病毒或者其他基因治疗;PartII和PartIII：既往接受过除T3011以外溶瘤病毒或者其他基因治疗
4、参加过本项目PartI部分临床试验但是尚未出组，或者参加试验期间未完成DLT观察或者未完成安全随访;
5、既往接受过IL-12联合抗PD-1/PD-L1抗体治疗的患者;
6、首次给予试验药物前28天内接受过除诊断以外的大型外科手术或者未愈合的伤口、溃疡或骨折(对于有病灶破溃的患者可以考虑筛选，需要研究者和申办方共同评估，视破溃具体情况决定是否符合本条排除标准，且注射部位应该尽量远离破溃处，治疗期间破溃相关的AE不应作为研究药物相关的AE记录);
7、在开始研究药物治疗时，既往抗癌治疗的毒性反应尚未恢复到0或1级水平(CTCAEv5.0版)(脱发除外);
8、PartI和PartII需排除原发性脑肿瘤患者或脑转移患者;PartIII受试者需排除颅内病灶3个月内有进展的患者。
9、PartIII需要排除有临床症状或者需要对症处理的大量胸/腹水或者心包积液(一个月一次或者更频繁)的受试者。
10、需排除首次给予研究药物前12个月内有癫痫发作史;
11、口唇疱疹发作期的患者;
12、合并不可控制的疾病，包括但不限于有症状的充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛、室性心律不齐或其他任何不能进行手术的疾病;
13、存在持续或活动性感染，包括但不限于：
●活动性肺结核、艾滋病病毒(HIV)抗体非阴性、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性、乙型肝炎核心抗体(HBcAb)阳性、丙型肝炎病毒(HCV)抗体检测阳性;
●HbsAg阳性和/或HbcAb阳性的受试者，需同时获取受试者HBVDNA结果作为基线值，并在治疗期间根据流程图进行HBVDNA的跟踪。
●出现以下情况时，需对血液中HBVDNA≥104copies/ml或≥2000IU/mL的受试者进行排除：
1)任何包含HbsAg和/或HBeAg阳性的检测结果;
2)HbcAg阳性，其他均为阴性的检测结果。
●HCV抗体阳性的患者只有HCVRNA的检测结果阳性时才不符合参与研究的条件。
14、既往对HSV-1，IL-12或抗PD-1抗体等类似的生物成分具有过敏反应病史者，或已知对T3011处方中任何组分存在过敏反应者;
15、患有活动性自身免疫疾病或相关症状或既往患有自身免疫性疾病者;
16、首次给予研究药物前4周内使用过皮质类固醇药物(10mg/天的泼尼松或同等剂量)或其他免疫抑制药物全身治疗的患者;需要吸入或外用类固醇、肾上腺类固醇替补治疗(10mg/天的泼尼松或同等剂量)的受试者在没有活动期自身免疫性疾病的情况下符合入选条件。
17、首次给药前5年内曾患本研究中治疗的瘤种以外的其他恶性肿瘤，除非研究者和申办方医学监查员同意原先的肿瘤已被治愈或在本研究中不会转移或造成患者死亡者;
18、需要在研究期间使用抗单纯性疱疹病毒(HerpesSimplexVirus，HSV)的药物(包括但不限于阿昔洛韦、瓦拉昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、福昕卡内、西多福韦等);局部应用除外。
19、患者计划在参加研究期间接受除试验药物以外的抗肿瘤治疗(包括抗肿瘤中草药治疗);
20、患有已知的可能影响试验依从性的精神疾病障碍疾病;
21、患者在签署知情同意前一年内，经常使用毒品(包括“娱乐性使用”)或有药物滥用(包括酒精)史;
22、处于妊娠期或哺乳期，或计划在本试验期间怀孕或生育;
23、正在参加其他临床研究或计划在开始使用本研究试验药物治疗前1个月内参加其他临床试验者;
24、研究者认为有不适合参加试验的其他因素，包括但不限于肿瘤包围颈动脉等主要血管结构、肿瘤与重要神经血管结构、气道相邻或肿瘤位于具有不良事件高风险或不适合瘤内注射位置。
