和记黄埔呋喹替尼临床试验,评价呋喹替尼单药或联合信迪利单抗治疗晚期实体瘤安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的Ib/II期临床试验
试验目的
1、评价剂量递增阶段呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性，观察可能出现的剂量限制性毒性、最大耐受剂量和/或确定联合治疗的II期推荐剂量和给药方式;
2、基于研究者的肿瘤评估数据评价研究扩展阶段呋喹替尼联合信迪利单抗在晚期实体瘤患者各队列中的初步疗效(除子宫内膜癌队列)(RECIST1.1);
3、基于独立影像评估委员会(IRC)的肿瘤评估数据评价呋喹替尼联合信迪利单抗治疗既往接受系统治疗后疾病进展且不适合进行根治性手术治疗或放疗的晚期错配修复完整(pMMR)(中心实验室检测确认)子宫内膜癌患者的肿瘤客观缓解率(ORR)(RECIST1.1)(子宫内膜癌队列);
4、基于研究者的肿瘤评估数据评价呋喹替尼单药治疗组在子宫内膜癌患者中的初步疗效。
试验设计
试验分类：其他其他说明:安全性和有效性及药代动力学试验
试验分期：其它其他说明:Ib/II期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至75岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书(执行任何试验特别规定程序之前须签署知情同意书)。
2、年龄18-75岁(含);BMI≥18.5。
3、肿瘤类型：
●呋喹替尼联合信迪利单抗治疗组
★剂量递增阶段：经组织学或细胞学确诊的不能手术切除或转移性晚期实体瘤患者(包括但不限于肝细胞癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胸腺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌);
★研究扩展阶段：经组织学或细胞学确诊的不能手术切除的转移性晚期肝细胞癌[巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC分期)B期或C期]，含透明细胞成分的晚期肾细胞癌，晚期子宫内膜癌，晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌，晚期结直肠腺癌，晚期非小细胞肺癌，晚期宫颈癌等;
●呋喹替尼单药治疗组
★经组织学或细胞学确诊的不能手术切除或根治性放疗的转移性晚期子宫内膜癌。
4、呋喹替尼联合信迪利单抗治疗组研究扩展阶段入组患者同意提供组织标本用于检测PD-L1表达水平和/或微卫星不稳定性(MSI)或错配基因修复(MMR)状态
5、对既往抗肿瘤系统治疗的要求：
●呋喹替尼联合信迪利单抗治疗组
★剂量递增阶段：经标准治疗失败(治疗后疾病进展或治疗毒副作用不可耐受)，无标准治疗方法或无法接受标准治疗的患者(如经济条件限制等);
★扩展阶段：第一部分：入组患者(肝细胞癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、胃腺癌或胃食管结合部腺癌、结直肠腺癌、宫颈癌、非小细胞肺癌)要求接受过一种标准治疗后疾病进展，或毒性不可耐受，或无法接受标准治疗(如经济条件限制或患者意愿等);第二部分：入组未接受过系统性治疗的肾细胞癌患者。
●呋喹替尼单药治疗组
★经组织学或细胞学确诊的，不能手术切除或根治性放疗的，且接受过至少一种标准治疗失败(包括疾病进展和毒性不能耐受)的晚期复发或转移性子宫内膜癌。
6、ECOG体力状况0或1。
7、需满足Child-Pugh肝功能评级A级(7分))，仅限于肝细胞癌患者。
8、明确有符合实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1)要求的有可测量病灶，其中胃癌患者要求有胃部以外可测量病灶(剂量递增阶段仅有可评价病灶也可以入组);如果既往接受过局部治疗(放疗、消融、介入治疗等)的病灶是唯一病灶，则必须有该病灶疾病进展的明确影像学依据。
9、首次用药前7天内骨髓、肝肾器官功能实验室检查符合方案要求(实验室检查前14天内未输血、血液制品、未使用粒细胞集落刺激因子或其它造血刺激因子纠正)。
10、预期生存≥12周。
11、有生育能力的女性必须在首次服药前7天内，血妊娠试验结果为阴性。
排除标准
1、首次用药前既往抗肿瘤治疗相关的不良事件未恢复至≤CTCAE1级，除外脱发和铂类化疗药引起的≤CTCAE2级外周神经毒性。
2、筛选前5年内患有其它恶性肿瘤(已经得到治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌除外)，仅针对研究扩展阶段患者。
3、组织学诊断为纤维板层肝细胞癌、肉瘤样肝细胞肝癌或上述病理类型的混合成分(HCC);或胃鳞癌或胃腺鳞癌;或癌肉瘤或肉瘤(子宫内膜癌);或已知病理诊断为MSI-H或dMMR(子宫内膜癌)。
4、既往或筛选时存在中枢神经系统(CNS)转移;对于先前已经接受过治疗的肺癌脑转移患者，在首次研究给药前至少4周内无影像学进展证据，且治疗后临床稳定至少2周，并且首次研究给药前3天内停用皮质类固醇激素的患者可以入组;对于未经治疗的、无症状的肺癌脑转移患者(即无神经系统症状，不需要皮质类固醇激素或抗癫痫治疗，没有任何脑转移灶的长径1.5cm，无明显脑转移灶周围水肿)也可以入组]。
5、首次用药前4周内接受过已获批的或在研的系统抗肿瘤治疗，包括但不限于：化疗(口服氟尿嘧啶类药物的洗脱期为2周)、内分泌治疗、生物免疫治疗、靶向治疗(小分子靶向治疗洗脱期为2周或5个半衰期，以短的为准)、中药治疗(说明书有明确抗肿瘤适应症的中药治疗，首次用药前经过1周洗脱期即可)。
6、首次用药前4周内接受过根治性放疗(包括超过25%骨髓放疗)。
7、首次给药前60天内进行近距离放疗(如植入放射粒子)。
8、既往接受过任何抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体或抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)抗体(或作用于T细胞协同刺激或检查点通路的任何其它抗体)(仅针对呋喹替尼联合信迪利单抗治疗组)或呋喹替尼治疗。
9、首次用药前4周内使用过皮质类固醇(剂量10mg/天泼尼松或其他等疗效激素)或其他免疫抑制剂进行全身治疗，允许喷鼻、吸入或其他局部使用激素(即不超过10mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素)。
10、存在任何活动性自身免疫性疾病且既往2年内需要全身性治疗(即使用疾病缓解性药物、糖皮质激素或免疫抑制药物)，仅需要替代治疗的这类患者(甲状腺素、胰岛素或生理糖皮质激素替代治疗的甲状腺、肾上腺或脑垂体功能不全)可以纳入。
11、首次用药前4周之内或计划在研究期间接种任何活疫苗或减毒活疫苗。
12、首次用药前60天内接受过外科大手术。
13、首次用药前4周内接受过任何手术或有创治疗(造瘘术需瘘口形成稳定4周，穿刺活检、静脉置管除外);或者未愈合的伤口、溃疡、骨折。
14、不能控制的恶性胸水、腹水或心包积液(定义为经研究者判断不能通过利尿剂或者穿刺的方法得到有效控制)。
15、患者目前存在药物未能控制的高血压，规定为：收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg。
16、患者目前有任何影响药物吸收的疾病或状态，或患者不能口服给药。
17、首次用药前2周内或小于5个半衰期(以更长的时间段为准)接受过CYP3A4强诱导剂或强抑制剂、P-gp底物及BCRP底物。
18、患者目前存在胃及十二指肠活动性溃疡、溃疡性结肠炎等消化道疾病或未切除的肿瘤存在活动出血，或研究者判定的可能引起消化道出血、穿孔的其他状况;或既往存在胃肠穿孔或胃肠道瘘，经手术治疗后未痊愈者。
19、首次用药前2个月内具有血栓或出血倾向证据或病史的患者(如黑便、呕血、咯血、鲜血便等)，无论严重程度如何。
20、筛选时发现肿瘤侵犯大血管结构，例如肺动脉、上腔静脉或下腔静脉等，经研究者判断存在较大出血风险。
21、首次用药前6个月内有动脉血栓或深静脉血栓史;或者12个月内发生过卒中事件和/或短暂性脑缺血发作;因植入式静脉输液泵或导管源性血栓形成者，或浅表静脉血栓形成者，经常规抗凝治疗后血栓稳定者除外。
22、有显著临床意义的心血管疾病，包括但不限于首次用药前6个月内急性心肌梗死、严重/不稳定心绞痛或者冠脉搭桥术;充血性心力衰竭纽约心脏协会(NYHA)分级≥2级;左心室射血分数(LVEF)50%。
23、在筛选期间、首次给药前患者有活动性感染或发生原因不明的发热(体温38.5℃)。
24、患有活动性肺结核的患者，正在接受抗结核治疗或者首次用药前1年内接受过抗结核治疗。
25、既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的受试者;允许放射治疗区域内放射性肺炎。
26、已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。
27、已知有临床意义的肝病病史，包括病毒性肝炎活动感染者[乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)和/或乙型肝炎病毒核心抗体(HbcAb)阳性时，HBVDNA10000拷贝/mL或者2000IU/mL;丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性且HCVRNA阳性]，或其它活动性肝炎、有临床意义的中重度肝硬化。
28、首次用药前4周内接受过其它国内尚未获批或未上市的临床药物治疗。
29、妊娠(用药前妊娠检测阳性)或正在哺乳的女性。
30、研究者认为患者存在其他任何疾病或实验室检查值异常会增加参与研究的风险或干扰研究结果的解读而不适合参加本临床研究。
31、已知对任何信迪利单抗、呋喹替尼制剂成分过敏，或既往对任何其他单克隆抗体有严重过敏史。
