应世生物IN10018临床试验,评估IN10018片联合聚乙二醇脂质体多柔比星(PLD)对比安慰剂联合PLD治疗铂耐药复发卵巢癌的II期临床试验
试验目的
评估IN10018联合PLD对比安慰剂联合PLD治疗，根据实体瘤疗效评价标准1.1(RECIST1.1)，基于盲态独立中心审查委员会(BICR)评估的无进展生存期(PFS)。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：双盲
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、能理解并愿意签署知情同意书。必须在进行任何研究规定操作之前获得受试者自愿签署的知情同意书，除非有些操作本身是按照临床实践中的标准来进行的，且该操作落在方案要求的时间窗内并满足研究特异性要求，如肿瘤影像学检查。
2、年龄≥18岁的女性受试者(注：以签署知情同意书时的年龄为准)。
3、经组织病理学确诊的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，且亚型为高级别浆液性癌(HGSC)。
4、既往接受过含铂方案治疗，且在含铂方案治疗(至少4个周期)期间或末次铂类药物治疗后6个月(184个日历日)内发生疾病进展或复发。注：疾病进展或复发需有证据显示发生影像学或临床进展(如新发腹水或胸腔积液的细胞学报告)，仅有CA125增高不能作为疾病进展或复发的标准。原发性铂难治(定义为在首次含铂方案治疗期间或4周内进展)受试者不能入组，但继发性铂难治受试者可入组研究且无至少4个周期含铂治疗要求。
5、允许总共最多3线既往系统性治疗。注：激素治疗(如它莫西芬)以及PARP抑制剂和贝伐珠单抗的维持治疗不计入治疗线。其它特殊维持治疗方案，在研究者和申办方共同讨论后也可不计入治疗线。
6、根据RECIST1.1标准，至少存在一个可测量的肿瘤病灶(由研究者评估)。注：对于既往接受过放疗的病灶，如被证实有明确进展，可被认为是可测量病灶。
7、ECOG体能评分为0~1。
8、预期寿命至少3个月(由研究者评估)。
9、在筛选期能获得受试者的新鲜肿瘤组织(新获取的)样本或存档肿瘤组织样本：首选收集最近一次进展或复发之后的新鲜肿瘤组织样本，如不能提供样本或足够数量的切片(请参考单独提供的实验室手册)，须申办方和研究者共同讨论该受试者是否可以入组。
10、既往治疗所致AE须恢复至≤1级(CTCAEv5.0)或研究者评估的稳定状态。注：脱发和2级神经痛等无安全性问题的轻度毒性可由研究者判断是否入组。
11、随机入组前7天内的实验室检查证实有充分的骨髓、肝脏、肾脏和凝血功能储备。
a)血红蛋白(Hb)≥100g/L(10g/dL)，且不依赖于输血、红细胞输注和促红细胞生成素(EPO)使用。
b)血小板计数≥100×109/L，且不依赖于血小板输注。
c)中性粒细胞绝对值(ANC)≥1.5×109/L，且不依赖于集落刺激因子(CSF)的使用。
d)总胆红素≤正常值上限(ULN)。
e)丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤2.5×ULN(有确证的肝转移受试者，可≤5×ULN)。
f)使用Cockcroft-Gault(C-G)公式估算的肌酐清除率(Clcr)≥60mL/min，或使用肾脏病饮食改良(MDRD)方程估算的肾小球滤过率(eGFR)≥60mL/min/1.73m2。
g)尿蛋白阴性或弱阳性(±);或尿蛋白1+但随机晨尿的尿蛋白肌酐比(UPCR)0.5或24小时尿蛋白定量0.5g/24h。
h)国际标准化比值(INR)≤1.5，且活化部分凝血活酶时间(aPTT)≤1.5×ULN。稳定抗凝治疗的受试者可由研究者判断是否入组研究。
12、女性受试者须处于非妊娠和非哺乳状态，且满足下列两条中的任一条：
a)不符合附录4中育龄期妇女(WOCBP)的定义。或者
b)WOCBP须同意在治疗期间和末次给药后3个月内都遵守附录4中的避孕指南。
排除标准
1、随机入组前28天内经历过大手术或重大外伤，或在随机入组前14天内接受过诊断性活检。注：预期在研究治疗过程中需要接受大手术者也需排除。随机入组前14天内接受过诊断性活检的受试者如果研究者和申办方均判断该诊断性活检不会影响研究期间的疗效评估也可入组研究。
2、在特定时间内曾接受过包含研究性药物在内的全身性抗肿瘤药物，包含：随机入组前14天或5个半衰期(以时间短的为准)内接受过化疗或小分子靶向治疗，或随机入组前28天内接受过免疫药物、大分子药物(如贝伐珠单抗)或研究性药物治疗。
3、随机入组前14天内接受过放疗。注：对于非中枢神经系统(CNS)病灶的姑息性放疗(放疗总时长≤14天)，随机入组前的洗脱期为7天。
4、既往接受过FAK抑制剂或既往接受过PLD治疗。
5、随机入组前3年内罹患现有卵巢癌之外的其他部位或其他组织学类型肿瘤，除外可根治的肿瘤如宫颈/乳腺/前列腺原位癌和基底细胞癌等。
6、已知存在活动性中枢神经系统(CNS)转移和/或癌性脑膜炎。注：如果受试者存在既往接受过治疗的脑转移病灶，且该病灶在随机入组前至少14天内呈临床稳定或放射学稳定状态(经相隔至少4周的重复影像学证实无进展，且该重复影像学检查在筛选期进行)，则可考虑入组。
7、已知存在活动性中枢神经系统(CNS)转移和/或癌性脑膜炎。注：如果受试者存在既往接受过治疗的脑转移病灶，且该病灶在随机入组前至少14天内呈临床稳定或放射学稳定状态(经相隔至少4周的重复影像学证实无进展，且该重复影像学检查在筛选期进行)，则可考虑入组。
a)QTc间期470毫秒;
b)左室射血分数(LVEF)50%;
c)美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级≥2级;
d)严重的心律失常;
e)控制不佳的高血压或糖尿病;
f)其他严重的心脏疾病。
8、有临床症状的胸腔积液、心包积液或腹水，需要穿刺、引流者或随机前3个月内接受过引流者，仅影像学显示少量积液但不伴有临床症状者除外。
9、存在吸收不良综合征，或不能口服药物。
10、存在严重胃肠道疾病，例如控制不佳的胃肠道炎性病变(活动期克罗恩病或溃疡性结肠炎)或控制不佳的胃肠道出血。
11、存在肠梗阻的临床或影像学证据，或既往复发肠梗阻的病因未排除者。
12、存在全身性治疗控制不佳的活动性感染。
13、已知存在人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，或活动性乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎(HCV)感染。注：除非研究中心有强制要求，否则无须在筛选期进行这些检测。
14、经研究者判定，存在任何可能混淆研究结果、干扰受试者依从性或损害受试者利益的病史、治疗、实验室检查异常或其他情况。
15、已知存在会干扰受试者参加研究依从性的精神疾患或药物滥用状况。
16、已知对IN10018或PLD及其药物组分过敏。
17、既往蒽环类药物累积剂量≥550mg/m2。
18、随机入组前14天内接受过CYP3A4、CYP2D6或P-gp的强效抑制剂/诱导剂的全身性给药，或预期将在研究治疗期间接受这类药物的全身性给药。注：CYP3A4、CYP2D6和P-gp的抑制剂/诱导剂的药物列表请参见表2。
19、目前患有间质性肺炎(除外不需要激素治疗的放射性肺纤维化)。
