健艾仕生物GEC255临床试验,GEC255片在KRASG12C突变的晚期实体瘤患者中安全性、耐受性、药代动力学特征及初步抗肿瘤活性的I期临床试验
试验目的
主要目的
1、评估GEC255在携带KRASG12C突变的实体瘤患者中的安全性和耐受性;
2、确定GEC255最大耐受剂量(MTD)(如有)、剂量限制性毒(DLT)，以及II期临床推荐剂量(RP2D)。
次要目的
1、评估GEC255单/多次给药的药代动力学(PK)特征;
2、评估GEC255的初步抗肿瘤活性。
探索性目的
探索可能的生物标记物及肿瘤耐药机制。
试验设计
试验分类：其他其他说明:安全性、耐受性、药代动力学特征
试验分期：I期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、愿意并能够提供本试验的书面知情同意。
2、男性或女性，年龄≥18周岁。
3、受试者必须经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性实体瘤，经标准治疗后疾病进展，或对标准治疗不耐受，或拒绝标准治疗(标准治疗包括化疗、生物、靶向、内分泌或免疫治疗等系统治疗)。第一部分研究入组不限瘤种;第二部分研究入组非小细胞肺癌和结直肠癌患者。
4、受试者可提供存档肿瘤组织样本或可进行新鲜肿瘤样本活检并经中心实验室基因突变检测确定为KRASG12C突变(仅第二部分研究)。对于无法提供组织学标本或者标本条件不佳的受试者经外周血游离肿瘤细胞DNA(cf-DNA)检测确定为KRASG12C突变的仍可入选。现有的肿瘤组织或ctDNA中KRASG12C状态的本地基因检查结果可作为第一部分研究的入组依据。
5、对于第二部分研究，非小细胞肺癌受试者必须至少接受过一线铂类药物化疗和/或免疫治疗/或抗血管治疗;结直肠癌受试者必须既往接受过二线或二线以上的标准治疗后肿瘤进展或者复发(化疗、生物、靶向或免疫治疗药物可视为既往治疗)。除KRAS突变外合并其他驱动基因阳性者需至少接受过一线相关已获批的靶向治疗(如有)，并经研究者判断很难从现有的靶向治疗获益。
6、经研究者评估，受试者必须具有至少一个符合RECIST1.1定义的可测量的病灶(剂量递增阶段允许仅有非靶病灶的患者入组)。
7、东部肿瘤协作组(ECOG)评分0或1分;
8、预期生存期≥3个月;
9、受试者必须有充分的器官功能，并且在研究药物给药前14天内未接受过输血、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞集落刺激因子(CSF)或其他医学支持治疗。
根据下列实验室检查结果评估确定：
●系统实验室检查值血常规中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×109/L
●血小板≥100×109/L;
●血红蛋白≥90g/L;
●肾脏血清肌酐≤1.5×正常范围上限(ULN)或者,如果血清肌酐1.5×ULN，则24h测得/计算肌酐清除率(Cockcroft-Gault公式*)≥40mL/min*Cockcroft-Gault公式:男性肌酐清除率=(140–年龄)×体重÷0.814×血清肌酐;女性肌酐清除率=0.85×男性肌酐清除率
●肝脏总胆红素≤1.5×ULN;≤1.5×ULN(Gilbert综合征)
●谷丙转氨酶(ALT和谷草转氨酶(AST)≤2.5×ULN;≤5×ULN(肝转移时)
●凝血国际标准化比值(INR)或凝血酶原时间(PT)≤1.5×ULN
●部分活化凝血活酶时间(aPTT)≤1.5×ULN,国际标准化比值(INR)≤1.5×ULN
10、育龄女性在筛选期血清妊娠试验必须呈阴性，并且同意从签署知情同意书开始至研究药物最后一次给药后至少3个月内采用医学有效的避孕措施。从签署知情同意书开始直至研究药物最后一次给药后至少3个月内男性受试者必须同意采取有效的避孕措施。
排除标准
1、既往接受过KRAS抑制剂治疗(仅第二部分研究)。
2、入组前4周或距上一次使用试验药物5个半衰期内(以时间长者为准)参与过其他干预性临床试验。
注：既往参与干预性临床试验的患者，即使仍处于上一个试验的生存随访期，只要其入组时距离上一次使用试验用药物≥5个半衰期也可以入组本研究。
3、入组前14天内或5个半衰期内(以时间较长者为准)使用过对细胞色素P450(CYP)同工酶CYP3A4有强抑制或有强抑制或强诱导的药物或食物。
4、在研究药物首次给药前4周内接受过化疗、靶向治疗、免疫治疗、介入治疗或其他系统性抗肿瘤治疗(注意：亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内，口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰期内(以时间长者为准)，有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前1周内)。
5、既往治疗所致不良反应尚未恢复至≤1级。本条标准不包括≤2级脱发或≤2级周围神经病(根据NCI-CTCAE5.0评估)，此类受试者仍可参与研究。
6、入组前5年内有其他原发活动性恶性肿瘤，除外本研究中正在研究的特定肿瘤之一以及经充分治疗且至少2年无疾病复发证据的肿瘤，例如已治愈的基底细胞或鳞状细胞性皮肤癌，浅表膀胱癌，原位宫颈癌，低度风险的前列腺癌或或乳腺导管原位癌。不允许入组同时存在多原发恶性肿瘤的受试者。
7、入组前不能通过引流或其他方法控制稳定的浆膜腔积液(如大量心包积液、胸腔积液或腹腔积液等)。
8、在研究药物首次给药前4周内进行了大手术，或手术后尚未完全恢复;或在受试者预期参与研究的时间内或末次给药后4周内计划进行手术。
9、在研究药物首次给药前4周内接受过根治性放疗或比例大于30%的骨髓照射;或在首次给药前2周内接受过以缓解症状为目的的局部姑息性放疗。
10、原发性中枢神经系统恶性肿瘤。
11、存在脑膜转移、脊髓压迫，有症状或入组前4周需要类固醇/抗癫痫药物治疗的不稳定脑转移。脑转移无症状或经治疗后稳定4周以上且不需要类固醇/抗癫痫药物治疗的患者可以入组。
12、经研究者判断有可能影响研究药物吸收的长期慢性或严重的胃肠道疾病，如顽固性的呃逆、恶心、呕吐;活动性消化性溃疡、萎缩性胃炎及不能吞咽药物等;
13、证据显示严重或未控制的系统性疾病(例如，不稳定性或失代偿性呼吸系统疾病、肝病或肾病及严重心率失常等)。
14、患有具有临床意义的心血管疾病，包括：
?筛选期经超声心动图(ECHO)的左室射血分数(LVEF)≤50%
?心力衰竭，纽约心脏病学会(NYHA)分级为II级及以上
?控制不良的高血压(尽管使用了最佳治疗，但收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥95mmHg)
?既往或当前患有心肌病
?心室率100bpm的房颤
?不稳定性缺血性心脏病(开始研究治疗前6个月内发生过心肌梗死(MI)，或每周需要使用1次以上硝酸酯类药物的心绞痛)
15、男性QTc间期≥450ms，女性QTc间期≥470ms(Fredericka公式：QTcF=QTmsec/(RRsec)0.33)。筛选期和首次给药前将进行连续三次心电图检查，仅有一次检查结果符合以上标准的受试者可以入组及给药。
16、患有已知的免疫抑制性疾病或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。
17、筛选时，有未控的活动性感染，如活动性结核感染、需要静脉给予抗生素治疗、梅毒、乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染等。
注：乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性但HBV-DNA1000cps/mL或200IU/mL的受试者以及HCV抗体阳性但HCV-RNA阴性的受试者可以入组。
18、既往曾接受过实体器官移植或造血干细胞移植。
19、已知对试验药物的活性成分或辅料过敏。
20、妊娠(β-人绒毛膜促性腺激素[β-hCG]测试阳性)或哺乳期妇女。
21、有其他全身系统性疾病或严重基础疾病：如自身免疫病史、神经或精神障碍疾病等。
22、研究者认为患者合并的疾病可能影响对方案的依从性。
