化疗药物及其应用

化疗药物及其应用

肿瘤的化学治疗简称化疗，是通过给予化学药物以达到治愈、好转。化疗与手术、放疗并列成为肿瘤三大治疗手段之一。
(一)化疗的应用方式
目前，化学治疗的临床应用主要有以下四种方式：
1．全身诱导化疗多用于晚期或播散性肿瘤。除化疗外，通常缺乏其它有效治疗方法，往往在治疗之初即采用化疗，以达到病情缓解。
2．辅助化疗即在有效的局部治疗后，为防止复发、转移，针对可能存在的微小转移灶进行化疗。
3．新辅助化疗指对日用局部治疗手段治疗的局限性肿瘤，在手术或放疗前使用化疗。现已证实，它能使肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、胃肉瘤及软组织肉瘤等减少手术范围。
4．特殊途径化疗
(1)腔内化疗：治疗癌性体腔积液，包括胸腔、腹腔及心包腔内积液，举例：如我科胸腔内注入丝裂霉素。
(2)鞘内注射：常用于治疗脑膜白血病、淋巴瘤或其它实体瘤的中枢神经系统侵犯。
(3)动脉插管化疗：经导管动脉内灌注化疗可用于治疗头颈肿瘤、颅内肿瘤、、原发性或转移性肝癌，如我科的病人股动脉插管化疗即属此类。
(二)化疗药物的分类及代表药物
现阶段临床使用的抗癌药物，可分为烷化剂、抗代谢药、抗生素、植物药、激素及其它等六大类。
1．各种烷化剂如：环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、顺铂等。
2．抗代谢药如：甲氨蝶呤(MTX)、氟尿嘧啶(5-Fu)。
3．抗肿瘤抗生素如：丝裂霉素、阿霉素(ADM)。
4．抗肿瘤植物成分如：长春新碱(VCR)、长春地辛(VDS)、依托泊甙(VP－16)、香菇多糖、威猛VM－26。
5．抗肿瘤激素类如：甲羟孕酮、甲地孕酮。
6．其它抗肿瘤药及辅助治疗药如：顺铂(DDP)、卡铂(C)、干扰素、美司钠。
(三)化疗药物与细胞增生周期的类型
1．细胞周期特异性或时相特异性药物此类药物只能选择性杀伤处于增生周期某时相的细胞，它仅对某一时相的细胞有杀伤作用，故其作用较弱，单独使用时很难达到较彻底的杀伤。常用的细胞周期特异性药物有：长春新碱、长春酰胺、足叶乙甙、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤。
2．周期非特异性药物此类药物对处于各种增生状态，包括休止期在内的细胞均可起杀伤作用。常用的细胞周期非特异性药物有：阿霉素、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡铂。
(四)肿瘤化疗的临床应用
1．适应证
(1)造血系统疾病：如白血病、恶性组织细胞瘤、多发性骨髓瘤、晚期恶性淋巴瘤、非洲儿童淋巴瘤等。
(2)化疗效果较好的实体瘤：如绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、精原细胞瘤、小细胞、卵巢肿瘤等。
(3)手术或放疗前后需要行辅助化疗的实体瘤。
(4)实体瘤手术或放疗后复发或播散者。
(5)晚期肿瘤已有全身播散，但全身状况及各项检查尚允许化疗者。
(6)恶性体腔积液：如胸、腹和心包腔积液，采用体腔内化疗。
(7)肿瘤并发症的化疗：如上腔静脉压迫综合征、呼吸道压迫、脑转移或脊髓压迫致颅内压增高等，可采用化疗缩小肿瘤、减轻症状。

2．化疗的注意事项
(1)接受化疗者必须明确诊断，全身状况较好，血象、肝、肾功能正常，能耐受化疗。
(2)有下列情况之一者，应用化疗时应慎重考虑：①年老体弱；②一般情况差，Karnofsky评分＜40；③肝肾功能异常；④明显贫血，或白细胞、血小板减少；⑤严重营养不良和电解质紊乱；⑥曾用多种化疗和(或)放疗；⑦有发热、感染等并发症；⑧心肌病变。
(3)给药顺序：部分药物的给药顺序可影响疗效,如在给MTXl～4h后应用氟尿嘧啶、Ara－C；给予VCR6～8h后用CTX、MTX；DDP于氟尿嘧啶、鬼臼毒素类后应用均有增效作用。
(4)细胞周期特异性药物的疗效与作用时间有密切关系，疗效可随时间的延长而增加，剂量增大疗效无明显增加。周期非特异性药物的疗效则随药物剂量增大而增加，故多主张一次较大剂量静脉注射。
(5)给药途径：MTX口服后胃肠道反应常很严重，而肌注或静脉给药后胃肠给药后胃肠道反应多不严重。氟尿嘧啶每次剂量超过500mg时宜用静滴。某些药物如TA、MTX以及BLM等均可作肌注，应尽量采用肌注法。
(6)谨防化疗药物渗漏到血管外：静脉穿刺部位尽量由远程开始渐向近端，并交替穿刺。穿刺成功后，需确认针头是否在血管内，并观察有无外渗，然后才可开始注入化疗药物。一旦发现有药物外漏，应立即进行如下处理：①立即停止注射，保留针头。另接注射器回抽外渗液体；②局部皮下注射生理盐水稀释药液，并注射地塞米松2～4mg以减轻炎性反应；③皮下注入解毒剂：HN2、MMC、ACt－D渗漏用(N/6)硫代硫酸钠，ADM、VCR则用碳酸氢钠；④肢体抬高24～48h，局部冰敷24h。
(五)化疗药物的不良反应
现有抗癌药物绝大多数对人体都有较大毒性,抗癌药物在杀伤或抑制癌细胞的同时,对正常组织器官有损害或毒性作用，尤其是对骨髓造血细胞和胃肠道粘膜上皮细胞的毒性作用,成为限制化疗药物用量、阻碍疗效发挥的主要障碍。
1．不良反应分类
(1)立即反应：用药后1天至数日出现的反应，如恶心、呕吐、皮疹、发热、过敏性休克、膀胱炎等。
(2)早期反应：用药后数天至几周出现，如口腔炎、骨髓抑制、腹泻、脱发、周围神经毒性、肝肾损害等。
(3)迟发反应：用药后数周至数月发生，如贫血、色素沉着、心肺毒性、神经毒。
(4)晚期反应：用药后数月至数年发生，如致畸变、不育症，致第二恶性肿瘤。
2.常见化疗不良反应及处理
(1)骨髓抑制：大多数化疗药物均可引起不同程度的骨髓抑制。通常先出现白细胞减少，然后出现血小板减少，前者多比后者严重；少数可出现严重贫血，严重时骨髓再生障碍。
表1各种药物的骨髓抑制程度，最低值时间和恢复的时间

化疗药物

骨髓抑制程度*

骨髓抑制最低值(天)

骨髓恢复时间(天)

长春碱类

Ⅰ～Ⅱ

4～9

7～21

烷化剂

Ⅱ

10～21

18～40

卡铂

Ⅲ

16

21～25

顺铂

Ⅱ

14

21

丝裂霉素

Ⅱ

28～42

42～56

处理：①减量或停药(见剂量调整原则)；②预防和治疗感染；③口服各种升白药物；④白细胞严重减少时可用粒细胞集落刺激因子或粒细胞-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF）75～300ug，皮下或静脉注射，每日1次，连用7～10天；⑤成分输血或输新鲜血；⑥白蛋白、血浆输入；⑦短期血小板显著降低，可用小剂量皮质激素治疗，如泼尼松5～10mg，每天2次，并给予止血药以防出血。
胃肠道不良反应：
粘膜炎：化疗药物可影响增生活跃的粘膜组织，容易引起口腔炎、舌炎、食管炎和口腔溃疡，导致疼痛和进食减少。常见药物包括甲氨蝶呤、更生霉素、氟尿嘧啶和丙脒腙。治疗以对症处理为主，应注意口腔卫生，保持清洁和湿润，用温盐水、3％双氧水等含漱；疼痛则可用2％利多卡因液15m1含漱；合并念珠菌感染时用制霉菌素悬液含漱，并口服300000U，每天3～4次，或氟康唑100mg，每日1次，重症可加量；口腔炎严重时则应停用化疗。
恶心和呕吐：为化疗药物引起的最常见早期反应，严重的呕吐可导致脱水、电解质紊乱。化疗所致呕吐可分为急性呕吐，是指化疗后24h内发生的呕吐；延缓性呕吐，是指化疗24h以后至第7天内所发生的呕吐；预期性呕吐，是指病人在上次治疗周期中经受了难受的急性呕吐后，在下一次化疗给药前所发生的恶心和呕吐，是一种条件反射。各种化疗药物致呕吐发生率不一致，各种常见药物致吐的可能性如下(发生率由高至低)：顺铂、环磷酰胺、卡铂、异环磷酰胺、丝裂霉素C、Vp16、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、长春新碱。
治疗：常用的止吐药物目前以5-HT3受体拮抗剂止吐疗效最好。用法为：康泉3mg，化疗前0.5～1h静注；枢复宁或恩丹西酮8mg于化疗前0.5～lh静注或口服；或用胃复安、苯海拉明及地塞米松三联镇吐，对轻到中等强度呕吐也有较好疗效。
其它：化疗还可引起食欲减退、腹胀、腹泻和便秘等，可对症处理治疗。
(3)心脏不良反应：蒽环类是最常引起心脏毒性的药物之一，其它药物有抗癌锑、喜树碱、三尖杉生物碱。临床所见轻者可无症状，仅心电图表现为心动过速，非特异性ST改变等；重则出现心肌损伤、心包炎，甚至心力衰竭、心肌梗死等，表现为心悸、气短、心前区疼痛、呼吸困难。心脏毒性与药物积蓄量有密切关系，如阿霉素积蓄量600mg/m2时心肌病发生率可达15％以上。因此，目前推荐阿霉素的累积总剂量不超过500mg/m2。
处理措施：①限制蒽环类药物总剂量，原有心脏病、纵隔曾经放疗，其用药累积量应降低，如阿霉素应在450mg/m2以下；②应用可降低蒽环类心脏毒性的药物，如维生素E、辅助酶Q10、ATP、乙酰半胱氨酸等；③出现心脏毒性时，化疗药物就减量或停用。
(4)肺脏不良反应：可引起肺损害的主要药物有甲氨蝶呤、丝裂霉素和环磷酰胺等；可导致间质性肺炎、过敏性肺炎、肺水肿、肺纤维化。表现为咳嗽、气短，甚至呼吸困难、胸痛等。
防治措施：①限制有关药物总量；②肺功能不良，有慢性肺疾患，曾接受过胸部放疗的患者慎用或禁用有关药物；③用药期间密切观察肺部症状及X线改变，定期作血气及肺功能测定，一旦出现肺毒性应及时停药，给予皮质类固醇、抗生素、维生素类等药物治疗。
(5)肝脏不良反应：易引起肝脏损害的药物包括Ara-C、VP16、大剂量MTX、CTX、DDP、VCR等。所诱发的肝脏损害包括血清转氨酶、胆红质升高、肝脂肪变和肝纤维化等，表现为乏力、食欲不振、恶心、呕吐，甚至出现黄疸。
处理措施：①化疗前后检测肝功能；②出现肝损害时应减量或停药；③给予保肝药物及能量合剂治疗。
(6)泌尿系统不良反应：化疗药物易引起肾毒性和化学性膀胱炎。
肾毒性：易引起肾毒性的药物有铂类化合物、光辉霉素、丝裂霉素、链脲霉素、异环磷酰胺、大剂量甲氨蝶呤等，其中以顺铂最易引起肾毒性。临床上可表现为无症状性血清肌酐升高或轻度蛋白尿，甚至少尿、无尿、急性肾功能衰竭。
化学性膀胱炎：主要药物有环磷酰胺、异环磷酰胺、喜树碱。临床上表现为尿频、尿急、尿痛及血尿。
处理措施：①化疗期间多饮水；②使用顺铂时应保证足够输液量，大剂量顺铂时则需强烈水化措施，包括大量输液加利尿剂、脱水剂；③使用异环磷酰胺时用美斯那解毒；④别嘌呤醇200mg口服，每日3～4次，防止尿酸结晶。
(7)皮肤不良反应：化疗药物可引起的皮肤毒性包括脱发、皮疹、瘙痒、皮炎、色素沉着等。脱发是很多化疗药物常见的不良反应，主要药物有蒽环类、CTX、VP16、VCR、MTX、5－Fu等。所致脱发为可逆性的，通常在停药后1～2月头发开始再生。通过头皮止血带或冰帽局部降温防止药物循环到毛囊，可起预防脱发作用。
(8)神经反应：引起神经毒性的药物有VCR、VDS、MTX、DDP、氟尿嘧啶等。主要毒性反就为末梢神经炎，表现指麻木、腱反射消失、肢端对称性感觉异常、肌无力、便秘、麻痹性肠梗阻等。神经毒性通常是可逆性的，除了停药和等候神经功能恢复外，目前尚缺乏有效的治疗，营养神经和血管扩张药可能有助于神经功能的恢复。
(9)过敏反应：很多抗癌药物可引起过敏反应，但发生的可能性低。
(10)生殖腺不良反应：包括性功能减弱，如闭经、性欲减退、精子减少；染色体损伤。