药明康德副总裁冀群升专访：肿瘤免疫药物研发和转化

编者按：美国市场研究公司MarketsAndMarkets9月发布的全球癌症免疫疗法市场分析报告指出，2021年，该市场的规模将从2016年的619亿美元，增长至1193.9亿美元，复合年增长率为14.0%。如此大的“蛋糕”使得各大公司使出浑身解数，希望分得一杯羹。然而就目前国内的肿瘤免疫治疗药物研发还有很长的路要走。为此，我们采访了药明康德药明康德副总裁，肿瘤和免疫部负责人冀群升博士。
生物谷：非常感谢您能参加生物谷主办的2017肿瘤免疫+研讨会。药明康德作为全球领先的制药、生物技术以及医疗器械研发能力和技术平台公司，近期在肿瘤免疫药物的研究和开发上有哪些新的进展可以跟大家分享一下的？
回答：首先感谢生物谷邀请邀请我参加2017肿瘤免疫+研讨会，有机会和参会的专家学者，跨国药企CEO，临床医生围绕肿瘤联合疗法策略，临床案例进行分析探讨。
药明康德作为全球领先的制药、生物技术以及医疗器械研发能力和技术平台公司，近期我们围绕肿瘤免疫，开发和建立了一体化的肿瘤免疫药物研发平台：从CRISPR文库体内筛选发现验证肿瘤免疫靶点、体外免疫细胞平台、肿瘤免疫动物模型平台、鼠替代免疫检查点抑制剂、肿瘤侵润淋巴细胞全方位免疫分析平台、人源化小鼠模型，到人肿瘤免疫分析。我们相信这个平台能够为肿瘤免疫治疗的药物研发和转化提供服务。
生物谷：近两年国内也加快了PD-1抗体的研发进程，基于此通路开发的药物目前已被FDA批准的有Keytruda、Nivolumab等，它们的适应症更加广泛，是目前最被看好的肿瘤免疫药物，拥有广阔的市场前景，在这方面小分子药物有没有好的用武之地，另外还有哪些肿瘤免疫检查点抑制剂是值得开发的？
回答：小分子药物在肿瘤免疫领域有其不争的地位。一方面，小分子药物有其本身的优势：比如口服方便给药、半衰期短便于和其它药物联合使用。另一方面，有别于抗体等大分子药物，小分子化合物可以作用于细胞内的靶点。目前，已有的肿瘤免疫疗法思路主要包括抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4等大分子，激活机体内固有的T细胞，以杀伤癌细胞。然而，临床实践表明，尽管在一部分患者身上取得了持久的疗效，上述疗法对于70%的患者并无显着效果。因此，开发克服T细胞介导的肿瘤免疫疗法抗性成为第二代肿瘤免疫药物研发的方向；与PD-1/PD-L1抗体的联合疗法也将是今后肿瘤免疫治疗的标准疗法。
肿瘤免疫疗法抗性可以是源于癌细胞之内，比如MAPK信号通路变异、WNT/β-catenin信号通路变异、IFNγ信号通路失活，等等；它也可以源自癌细胞之外，包括调节性T细胞(Treg)、髓源抑制细胞(MDSC)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、趋化因子及其受体，等。这些都不失为小分子药物的理想靶点。最近的研究证明，MAPK通路抑制剂能够增强免疫检查点抗体的疗效。目前，此类小分子药物和PD-1抗体联合疗法已进入临床验证阶段。此外，免疫应答是一个动态的过程。有时候，一些激发抗肿瘤免疫应答的信号也会引起免疫抑制机制。比如，T细胞表达吲哚胺2，3双加氧酶(IDO)等免疫抑制性蛋的过表达。针对目前肿瘤免疫治疗的热点问题，我们开发建立了一系列的肿瘤免疫平台，帮助客户开发验证小分子药物克服PD-1/PD-L1治疗的抗性。我们的体外免疫细胞平台可以测试包括T细胞的激活和增殖、调节性T细胞(Treg)和髓源抑制细胞(MDSC)的抑制、巨噬细胞的极化和效应，等。此外，我们建立了54个小鼠同源肿瘤移植模型，配合我们开发的鼠替代免疫检查点PD-1/PD-L1工具抗体，可以系统性地验证与小分子药物的不同组合疗法。最近我们和南京银河生物的合作，通过基因编辑技术，建立了国内第一个人源化动小鼠模型平台，为肿瘤免疫创新药物的研发，增添了新的能力和工具。
生物谷：肿瘤免疫疗法能够清除晚期已转移的恶性肿瘤细胞，因此被作为一种突破疗法与手术、化疗、放疗，靶向治疗等常规疗法联合应用。现今已经建立的多种肿瘤免疫方法，在动物实验中取得了良好疗效，但当临床应用时疗效差异比较大，您认为有哪些因素影响着肿瘤免疫疗法的治疗效果？
回答：纵观肿瘤免疫疗法的发展历程，尤其是抗CTLA-4研发史，是一个临床试验结果和实验室研究严重脱节的倒挂现象。近几年，在商业利益的驱动下，跨国药企基本是将资源倾斜于临床试验，以便拓宽其PD-1/PD-L1的优先适应症。由于缺乏临床前转化科学的研究，对于哪些因素影响着肿瘤免疫疗法的治疗效果，至今也没定论。其结果是~70%的患者盲目地支付了高额的无效的治疗费用。这种现象势必将倒逼肿瘤免疫疗法的临床前转化研究。因此，肿瘤免疫转化科学研究平台对于研究免疫精准治疗和筛选有效患者非常有意义。我们建立了人肿瘤组织免疫分析平台，可以系统地对患者的肿瘤侵润淋巴细胞进行多方位的分析，包括流式细胞分析、多色免疫荧光组化、二代测序分析，等。其中我们开发的具有自主知识产权的肿瘤组织细胞分离方法、已经成功地用于流式细胞，分析了几百例患者的肿瘤侵润淋巴细胞。我们希望这个平台可以成为临床和药物研发的转化桥梁，促进肿瘤精准免疫和个性化治疗研究。
冀群升药明康德副总裁，肿瘤和免疫部负责人



冀群升博士现任药明康德副总裁，肿瘤和免疫部负责人。领导200人的研发团队，为全球数百家制药公司和科研单位提供新药研发服务。拥有包括CRISPR介导的基因编辑和模式动物，免疫细胞，肿瘤靶向，肿瘤免疫，肿瘤和自身免疫疾病动物模型，以及临床生物标志物等开放平台。
冀博士在药物研发和转化科学领域拥有18年的工作和领导经验。在加盟药明康德之前，冀群升博士作为生物科学总监和负责人就职于阿斯利利康中国创新研究中心。该中心于2007年成立于上海，作为早期的先驱者之一冀博士对该中心的发展定位和业务扩展起到了重要作用。负责阿斯利康抗肿瘤和代谢疾病的新药研发管线；作为阿斯利康转化科学总监，他还负责全球和中国区的创新药物转化科学。加入阿斯利康前，冀博士在美国分别曾任职于OSI和ONXY生物制药公司，并作为项目主管领导了多个肿瘤药物研发项目。
冀群升受训于中国协和医科大学和美国Vanderbilt大学，获得博士学位。获第一军医大临床医学学位。冀博士在国际专业期刊发表40逾篇科研论文。他是中国药物研发协会(SDDA)的创始人之一，现任副主席。
冀群升副总裁将作为演讲嘉宾参加2017年3月10-11日由生物谷主办的2017”肿瘤免疫+”研讨会：BetterTogether会议，并作“免疫转化医学平台助力肿瘤免疫治疗新药研发”的报告，欢迎各位老师参加。