二代靶向药比一代更好吗?阿法替尼和吉非替尼哪个好
随着靶向药物研究的发展，许多靶点的药物有了结构性和功能性的优化，开始出现了“第一代”、“第二代”、“第三代”甚至“第四代”的区分。
当然，这样的发展也不可避免地给患者们带来了一些疑问。有研究说第三代的药好，那我应该跳过一二代、直接使用第三代药物吗?也有研究说“12”、“23”或者“13”的序贯治疗生存期长，那么那些让我直接上三代药的，是为了赚我的钱吗?
在之前的文章中，小汇已经带大家一起简单了解了第一代和第二代ALK抑制剂克唑替尼与艾乐替尼“头对头”试验的结果，这一次，小汇将继续和大家一起，分析一项第一代EGFR抑制剂吉非替尼与第二代EGFR抑制剂阿法替尼的“头对头”临床试验。
阿法替尼vs吉非替尼
阿法替尼属于第二代EGFR抑制剂，与第一代药物(如吉非替尼)不同，阿法替尼与靶标的结合方式为不可逆结合，因此有望在疗效上占据一些优势。这款药物属于泛HER抑制剂(泛ErbB抑制剂)，对于EGFR(HER1)、HER2、HER4均有抑制效果。
LUX-Lung7试验为一项阿法替尼与吉非替尼的“头对头”临床试验，分析了这两款药物一线治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者的疗效。
试验主要关注了无进展生存期、治疗失败时间(即患者结束这一线治疗、使用下一线方案治疗的时间)、缓解率、安全性以及针对各类突变亚型患者的亚组分析结果。
01、生存期
仅看中位无进展生存期数据的话，阿法替尼的11.0个月和吉非替尼的10.9个月差别并不大，中位治疗失败时间的13.7个月和11.5个月，以及中位总生存期的27.9个月与25.0个月之间，也没有非常明显的差异。
但从12个月(47.5%vs41.3%)、18个月(27.3%vs15.2%)、24个月(17.6%vs7.6%)无进展生存率的数据上分析，阿法替尼为更多的患者带来了更长久的缓解，这与第二代EGFR抑制剂与靶标不可逆地结合、第一代EGFR抑制剂与靶标可逆结合的特点是相吻合的。
02、缓解率
从缓解率的角度来说，阿法替尼的整体缓解率更高(70%vs56%)。这种优势主要体现在临床部分缓解这一数据上，即患者所有靶病灶最大经之和缩小比例在30%或以上、但未能达到完全缓解的患者。
而在肿瘤缩小的比例方面，两种治疗方案的效果比较相似，阿法替尼治疗和吉非替尼治疗的患者，肿瘤缩小比例≥50%的患者分别占44%和36%。
03、亚组分析
接受治疗的患者主要分为Leu858Arg和Exon19deletion两个突变亚型，两个亚型的患者接受两种方案治疗的中位无进展生存期与整体数据一直，差别不大(10.9个月vs10.8个月;12.7个月vs11.0个月)，且整体缓解率之间的差异与整体数据也类似(66%vs42%;73%vs66%)。
04、安全性
接受阿法替尼和吉非替尼治疗的患者，3级或以上不良事件发生率分别为57%和52%，整体差别不大。
而在与治疗相关的3级或以上不良事件方面，两种治疗方案的不良事件类型有一些差别。其中阿法替尼治疗最常见不良事件包括腹泻(13%)、皮疹/痤疮(9%)、疲劳(6%)，而吉非替尼治疗最常见的不良事件则是丙氨酸氨基转移酶(ALT)/天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高(9%)和皮疹/痤疮(3%)。
在严重的治疗相关不良事件发生率方面，阿法替尼治疗为11%，其中最常见的是腹泻(6%);吉非替尼为4%，其中最常见的包括间质性肺病(3%)和腹泻(1%)。
此外，接受阿法替尼治疗的患者中无治疗相关死亡时间，吉非替尼治疗的患者中1例死亡，为药物相关的肝肾功能衰竭。
整体来说，两种治疗方案的安全性与两类药物的特点也是一直的。作为第二代EGFR抑制剂，阿法替尼与靶标的结合为不可逆结合，在达到更高疗效、更长持续时间的同时，也会将这种抑制效果长期作用于更多的正常细胞上，导致了偏高的不良事件发生率。
05、患者报告
患者自身的感受也是评估一款药物实际应用效果重要的指标。根据分析，接受两种方案治疗的患者，EQ-5D和EQ-VAS两种评分的改善程度差别并不大(不存在统计学上的差异)，仅从数值来看，接受吉非替尼治疗的患者可能感受稍好，但并不具备太高的参考价值。
06、治疗时间与后续治疗
从治疗持续时间来看，阿法替尼治疗的患者中位治疗持续时间为13.7个月，而吉非替尼治疗为11.5个月。
接受阿法替尼治疗的患者中，42%在治疗过程中降低了剂量，其中13%的患者多次降低治疗剂量;而接受吉非替尼治疗的患者仅有2%的患者降低了治疗剂量。
在停药后接受后续治疗的患者比例方面，接受阿法替尼治疗的患者为75%，其中43%的患者接受了后线靶向治疗;接受吉非替尼治疗的患者为81%，其中52%的患者接受了后线靶向治疗。
如何选择一线靶向治疗方案
四大要点不容忽视
EGFR抑制剂是靶向治疗、尤其是非小细胞肺癌靶向治疗中发展较快的一个类型，目前获批上市的已经有一代药物(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等)、二代药物(达克替尼、阿法替尼等)以及三代药物(奥希替尼等)，此外四代药物也已经投入临床试验。
患者面对如此多的药物，很可能会陷入一些迷茫当中，不知道应该如何选择。而从临床医生的角度来说，一线靶向治疗方案的选择，一般有四个要点：
第一，疗效。不论是何种治疗，患者最终的期望都是控制疾病、获得更长的生存期，因此一款药物的响应率(缓解率)、缓解期以及治疗后患者可能获得的生存期，是做出选择时首要考虑的因素。
第二，安全性。安全性决定了患者是否能够按照预定剂量完成治疗、是否会在治疗的某个阶段被迫停药、或者是否会因不良反应而导致更严重的后果甚至死亡，以及接受治疗时和接受治疗后的生活质量。
第三，经济因素。药物的价格是患者必须考虑的要点，如果不能参加临床试验，那么进口新药动辄数万甚至数十万的价格，绝对是绝大多数癌症患者及家庭难以承受的。因此在考虑疗效的同时，患者以及医生也必须将药物的价格纳入判断之中。
第四，后续方案。抗癌绝非一蹴而就，患者必须考虑接受这种药物治疗耐药之后的选择。第一代、第二代EGFR抑制剂耐药的患者，还可以选择接受第三代EGFR抑制剂的治疗(“1+3”模式：耐药时发生T790M突变的患者中位总生存期58.0个月;“2+3”模式：耐药时发生T790M突变的患者中位总生存期41.3个月)，而第三代EGFR抑制剂耐药的患者，可能需要参与临床试验，才能接受第四代EGFR抑制剂的治疗，因此大多数的医生更愿意让患者首先尝试第一代或第二代的方案，这样才能获得更长、更稳定的生存期。
这些要点共同决定了患者最终的治疗方案。
在实际的临床上，治疗方案的选择更多地依赖于医生的经验，以及对于诊疗指南和前沿临床试验结果的理解。但每位患者的实际情况不同，很有可能对于一位患者来说非常理想的方案，应用于另一位患者就得不到预期的疗效。因此，这也凸显了在癌症治疗当中多专家、多学科综合会诊的重要性。
患者的营养水平以及身体基础条件是否能够耐受这种靶向治疗方案?患者是否还有通过新辅助治疗转为可手术患者的希望?想要兼顾这些问题，经验丰富的专家所提出的指导不可或缺。
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