卵巢癌新药,RAF/MEK抑制剂VS-6766与FAK抑制剂Defactinib联合用药方案作为KRAS突变靶向药物获得突破性疗法,多项卵巢癌临床试验招募进行中
2021年5月24日，FDA宣布授予RAF/MEK抑制剂VS-6766与FAK抑制剂Defactinib的联合用药方案突破性疗法的称号，用于治疗所有复发性低度浆液性卵巢癌经治患者，无论患者术后的KRAS状态如何，或已经接受过包括含铂化疗在内的一种或多种前线方案治疗。
这一方案最大的特点在于，通过两款药物的联合，突破了患者KRAS突变状态的限制，让一部分非常难治的患者，有了延长生存期的希望。
初期研究结果:KRAS突变患者缓解率70%
根据正在进行的Ⅰ/Ⅱ期FRAME试验已经公开的结构，不论KRAS突变状态，接受治疗的患者整体缓解率为52%。
而亚组分析结果显示，KRAS突变阳性的患者整体缓解率达到了70%(7/10)，KRAS突变阴性的患者整体缓解率为44%。
RAS:与30%人类癌症有关的重要驱动基因
RAS突变是一种检出率很高的原癌突变，与约三分之一的人类癌症(尤其是欧美人的癌症)相关，最常见的亚型为KRAS突变。但不论是对于研究者还是患者来说，这都是一种令人感到非常棘手的突变类型。
从研究者的角度来说，这类靶向药物的研发非常困难，既往研究的药物疗效并不理想，甚至于RAS一度被视为“不可成药”的靶点;从患者的角度来说，发生了这类突变的患者治疗非常困难，对于各类现有方案均不敏感，患者生存期难以保障。
自从被确认为原癌突变以后的近三十年内，KRAS抑制剂的研发都止步不前。并不是没有新药问世，只是各类新药的疗效都不尽理想，很难真正投入临床。
曾经"不可成药"的突变,终于迎来多种"克星"
通常情况下，KRAS突变发生在肿瘤恶变的早期，原发灶与转移灶的KRAS突变表达状态高度一致。一般认为，KRAS基因的表达状态不会因治疗而发生变化。
这样的特点为KRAS成为靶向药物的靶标提供了可能性，目前临床上已经有多款KRAS抑制剂进入临床试验阶段或获批上市，取得了历史性的突破。
但整体来说，KRAS突变的生物化学原理比较复杂，因此还有一种药物研发及治疗的策略也受到了重视，即通过抑制KRAS的下游通路，发挥治疗的效果。
KRAS的主要下游通路包括RAF-MEK-ERK途径和PI3K-AKT-mTOR途径。抑制这两个途径作用效果的治疗手段，同样可以成为KRAS突变型患者的针对性治疗方案。
01、VS-6766
在此次取得突破性疗法指定的两款药物中，VS-6766是一款RAF/MEK抑制剂，主要用于抑制第一条通路中关键蛋白质的效果。
提到RAF，大家自然会首先想到BRAF。BRAF突变可能见于多个癌种，约50%~70%的恶性黑色素瘤、40%~70%的乳头状甲状腺癌、35%~60%的卵巢癌、5%~15%的结直肠癌、1%~3%的非小细胞肺癌患者存在BRAF突变，整体约占全部恶性肿瘤的8%。BRAFV600E是BRAF突变最常见的亚型。
事实上，BRAF是RAF最常见的亚型之一，在RAF-MEK-ERK途径中发挥作用。由于这一途径位于KRAS的下游，因此抑制这一途径中蛋白质的靶向治疗药物，对于KRAS突变驱动的癌症，同样可以发挥一定的治疗效果。
这一靶标的在研新药很多，其中国内自主研发的新药包括RX208及HL-085等均在进行临床试验，招募各类实体瘤患者，有需求的患者可以联系医学部咨询详情。
02、Defactinib
Defactinib则是一款FAK抑制剂。FAK的全称是粘着斑激酶，属于非受体酪氨酸激酶，经过活化后能够激活一些相关蛋白质，进而激活PI3K-AKT这一途径。
相关研究证实，FAK与细胞移动有密切的关系，因此其过度表达可能导致癌症的扩散与转移，与恶性程度密切相关，可导致包括三阴性乳腺癌等在内的各类癌症患者生存期缩短，也可能导致患者对常规的治疗方案产生耐药性。
因此，FAK及其同系物Pyk2都可以作为靶向治疗的靶标，并具备用于治疗KRAS驱动的癌症的潜力。除Defactinib以外，目前还有多款FAK/Pyk2抑制剂正在进行临床试验，包括韩国研发的SJP1602及我国自主研发的IN10018等，其中部分药物正在招募患者，大家可以咨询医学部了解详情。
强强联手,开启抗癌新时代
低度浆液性卵巢癌中KRAS突变的检出率比较高，这类患者对于多种治疗方案耐药，长期以来疗效并不理想。
获得突破性疗法的称号，意味着比起现有方案，新方案能够在至少一个临床终点上带来实质性的突破。此项试验中，VS-6766与Defactinib这两款药物的联合，展现出了良好的疗效与稳定的安全性，并有望取得更大的突破。
除了卵巢癌，VS-6766与Defactinib的联合用药组合还正在KRAS突变的非小细胞肺癌、结直肠癌患者中进行临床试验。除此以外，这一组合治疗胰腺癌、子宫内膜样癌及黑色素瘤等患者的临床试验项目也正在筹备中，有望将适应症范围进一步扩大。
KRAS突变属于癌症中相对难治的亚型，且患者数量极多。任何一种可能带来实质性改善的新药、新疗法，都将成为患者延长生存期的希望。
关于KRAS突变患者的其它治疗方案，大家可以参考《与近三分之一的人类癌症有关!曾经“不可成药”的突变，终于迎来了大批“克星”!》，或咨询医学部()。
