KRAS基因KRAS突变及KRAS抑制剂KRAS突变靶向药物那些事儿
近两天，重磅KRAS抑制剂Sotorasib(也就是大家熟知的AMG510)获得FDA批准的消息刷爆了朋友圈。所有人都在为同一个好消息奔走相告——KRAS这个曾经“不可成药”的靶点，终于迎来首款获批靶向药了!
此次Sotorasib获批的适应症是接受过至少1线其它方案(包括化疗及免疫治疗等)治疗的KRASG12C突变阳性晚期非小细胞肺癌患者。这一适应症有效覆盖了KRAS突变中最常见的亚型。虽暂时未达一线，但却能够使占到了更大比例的经治患者获益。
趁着这股热潮，小汇今天就带大家一起梳理一下，KRAS突变和AMG510都有哪些特点?以及除了AMG510，还有哪些药物是KRAS突变患者可以期待的?
KRAS突变:曾经"不可成药"的"难题"
RAS突变是一种检出率很高的原癌突变，与约三分之一的人类癌症相关，而KRAS突变正是RAS突变中占比最高、最常见的亚型。不论是对于研究者还是患者，这都是一种令人感到棘手的突变类型。
从研究者的角度来说，靶向KRAS的药物研发非常困难，既往研究的药物疗效并不理想，甚至于KRAS一度被视为“不可成药”的靶点;从患者的角度来说，发生了这类突变的患者治疗非常困难，对于许多常用治疗方案不敏感，患者生存期难以保障。
01、耐药
以靶向治疗为例，帕尼单抗是首款将KRAS作为预测疗效的生物标志物写入适应症当中的EGFR抑制剂。在一项前瞻性临床试验(NCT00364013)中，研究者分析了帕尼单抗联合或不联合化疗(FOLFOX4)治疗KRAS突变、其它RAS突变以及非RAS突变患者的疗效。
结果显示，在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案(中位无进展生存期：9.6个月vs8.0个月)，在非RAS突变的患者中也有相似的获益(中位无进展生存期：10.1个月vs7.9个月);但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短(中位无进展生存期：7.3个月vs8.8个月)。
02、新药
以KRAS为靶点的新药的研发也遇到了不小的困难，自从被确认为原癌突变以后的超过三十年内，KRAS抑制剂的研发都止步不前。并不是没有新药问世，只是各类新药的疗效都不尽理想，很难真正投入临床。
直到2013年，一篇刊登于Nature(《自然》)杂志上的文章，公开了被认为是将KRAS从“不可治”扭转为“可治”的颠覆性研究成果。来自加州大学旧金山分校的研究团队首次发现了KRAS突变蛋白质上能够被小分子药物结合的位点，实现了使用药物使KRAS蛋白质失活的突破。
至2019年，我们这篇文章的主角Sotorasib(AMG510)同样在Nature震撼登场，公开了首项研究数据，10例受试患者中5例患者达到临床缓解，向所有人证明——KRAS突变的“不可成药”终于成为了历史。
KRAS抑制剂的研究，终于走上了正轨。
KRAS抑制剂:解开"难题"的关键
包括大名鼎鼎的Sotorasib在内，多款依据2013年论文中思路研发的KRAS抑制剂“迎难而上”，相继投入临床试验，取得了令人瞩目的疗效。
01、Sotorasib:疾病控制率80.6%
Sotorasib的获批基于关键性的Ⅱ期CodeBreaK100试验结果。根据最近一届世界肺癌大会(WCLC)上公开的最新研究数据，中位随访12.2个月时，接受Sotorasib治疗的非小细胞肺癌患者，整体缓解率为37.1%，疾病控制率达到了80.6%，中位缓解持续时间10个月。
这项研究的特点在于，研究中所纳入的患者，均为经治患者。其中42.9%的患者曾经接受过1种全身方案治疗，34.2%的患者曾经接受过2种全身方案治疗，22.2%的患者曾经接受过3种全身方案治疗。
对于KRAS突变的患者们来说，一款新药具备后线甚至末线治疗的潜力是非常难得的。为了控制病情，许多KRAS突变患者都会尝试化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。比如在此项研究中，约90%的患者曾经接受过铂类化疗，91.3%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，81.0%的患者曾接受过这两种方案的治疗。Sotorasib治疗这部分患者仍然可以取得很高的疾病控制率以及临床缓解率，将大大扩充可能受益的患者群体。
此外，Sotorasib治疗KRAS突变的结直肠癌患者同样取得了不错的疗效，整体缓解率为7.1%，疾病控制率76.2%。
02、Adagrasib:疾病控制率超过94%
同为KRAS抑制剂，Adagrasib(MRTX849)的疗效也毫不逊色。在非小细胞肺癌、结直肠癌以及其它各类实体瘤的治疗中展现出了良好的潜力，有望成为第二款正式获批上市的KRAS抑制剂。
根据其研发公司Mirati公开的研究结果，在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验(NCT03785249)所纳入的所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中，Adagrasib治疗的整体缓解率分别达到了45%和17%，疾病控制率更是高达96%和94%;在其它实体瘤的治疗中，子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌的患者各1例，均达到了临床部分缓解，2例阑尾癌患者疾病稳定，全部6例患者均在继续接受治疗。
根据进一步分析的结果，同时存在KRASG12C和STK11突变的非小细胞肺癌患者，整体缓解率达到了64%。同时存在STK11突变的患者在所有KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者中占到了约30%，这部分患者有望在Adagrasib治疗中取得更好的疗效。
03、ARS-3248:新药潜力值得重视
2019年5月，ARS-3248这款来自AraxesPharma公司子公司WellspringBiosciences的新药，正式获得FDA批准开始进行临床试验。这同样是一款以KRASG12C为靶点的新药，作用机理与Sotorasib及Adagrasib等相似，因此也具有非常值得期待的潜力。
目前这款药物的Ⅰ期临床试验正在进行中。
04、D-1553:国研药物,或将迎来井喷时代
随着我国政策日趋完善，药企的研发能力逐渐提升，非常考验药企实力的KRAS靶点，也成为了我国药企新药研发的一大重心。
D-1553由益方生物研发，是众多国研KRAS抑制剂中较早走入临床试验阶段的一款。目前这款药物正在招募KRASG12C突变的各类实体瘤患者，有需求的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部()申请该试验。
当然，在KRAS驱动的恶性肿瘤的治疗中，KRAS抑制剂既不是万能，也不是唯一。除了KRAS抑制剂以外，患者们还有哪些疗效相对较好、或同样具有针对性的药物可以选择呢?
PLK1抑制剂
除了KRAS抑制剂以外，还有一些靶向其它靶标的药物，同样可以用于KRAS突变患者的治疗。PLK1抑制剂就是其中的一种，目前有一款比较具有代表性的药物，已经于2020年5月获得了FDA授予的快速通道资格。
01、Onvansertib:缓解率42%
onvansertib(PCM-075)是一款新型PLK1抑制剂，研究者在2021年ASCO胃肠道研讨会(GI)上公开了其二线治疗KRAS阳性的转移性结直肠癌患者的疗效。
根据已经公开的Ⅰ期临床试验结果，患者的整体缓解率达到42%，其中1例患者进行了根治性的手术;67%的患者缓解持续时间在6个月到13个月之间。
通常来说，发生了KRAS突变的结直肠癌患者，二线治疗的整体缓解率只有约5%，即只有5%的患者能够在现有方案的治疗下得到临床缓解;而这部分缓解患者的中位无进展生存期是5.7个月，中位总生存期不足12个月。基于这样的结果，研究者预计将开展Onvansertib的第2阶段试验。
MEK抑制剂
MEK抑制剂与KRAS突变的关系，还要从基因和蛋白质合成的层面说起。RAS-RAF-MEK-ERK-MARP属于同一通路的上下游，当上游(RAS或RAF)发生突变、过表达时，阻断下游的MEK，同样可以影响整条通路的作用效果，进而抑制癌细胞的增殖。
MEK1/2抑制剂曲美替尼治疗BRAFV600E突变的患者的原理正是基于此。因此，对于发生了KRAS突变的患者，使用曲美替尼，也同样有希望的得到一定的治疗效果。
ASCO大会上曾经公开了多西他赛联合曲美替尼治疗KRAS突变非小细胞肺癌患者的疗效，整体缓解率为33%，中位无进展生存期4.1个月，中位总生存期11.1个月。
PD-1/PD-L1抑制剂
在各类靶向治疗药物问世之前，免疫药物与化疗药物曾是KRAS突变患者最重要的治疗方案选择。我们检索到了一篇荟萃分析，共统计了9项研究、1716例KRAS突变患者使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的结果。
分析的结果显示，与KRAS阴性的患者相比，KRAS阳性的患者的缓解率和6个月无进展生存率更高。值得注意的是，这项荟萃分析中还指出，KRAS阳性的患者，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的获益要超过传统化疗。
换句话说，如果没有疗效更确切的靶向治疗药物可用，KRAS突变阳性的患者可以考虑在医生的指导下尝试免疫治疗，期望疗效很可能会比传统化疗要好。
小汇有话说
随着癌症治疗的发展，曾经“不可成药”、“最难治”的突变，终于也迎来了更多的“挑战者”。
从“不可成药”到“多方围剿”，不论是已经获批上市的AMG510，还是被证实能取得更多临床获益的免疫治疗，我们和大家一样，一直期待着KRAS这一突变能够真正被“攻克”的那天。
