一束射线看不见，但能量巨大，可以杀死癌细胞，但如果照射到正常组织器官，就会对机体造成伤害。十多年前，近一半的鼻咽癌患者在接受放疗后会出现张口困难、颈部活动受限等症状。如何对这种隐藏在鼻腔内的肿瘤进行精确放疗，是一个世界性难题。
鼻咽癌的根治方法是放疗。如何在治疗前准确预测患者的预后？如何缩小放疗时颈部的照射范围？有没有更有效、毒性更小的化疗联合放疗新方案？中山香港大学肿瘤防治中心马军教授、孙颖教授和唐玲珑主任医师团队对这三个问题进行了长达17年的探索，对15000多名患者进行了系统研究，给出了解决这三个问题的 "中国方案"。
这些突破使严重放疗后遗症的发生率降低了15%，避免了30%患者的误诊误治，使中晚期鼻咽癌患者的生存率提高了8%。最近，该团队完成的研究成果 "鼻咽癌个体化诊疗方案的创建与推广 "荣获中华医学科技奖医学科技奖一等奖。
寻找癌细胞转移规律，缩小照射范围
鼻咽癌患者的放疗方案需要医生和物理师共同制定。医生进入专门的计划工作站登录系统，获取患者头颈部的CT图像等医学影像数据，然后完成靶区的勾画，再由物理师完成射野的设定、放射剂量的计算等一系列工作。物理学家和医生相互协作，经过多次论证和调整，最终确定治疗方案。
中山大学癌症中心每年治疗 5000 多名鼻咽癌患者，其中 5% 来自国外。
"鼻咽癌放疗后，口干、甲减等后遗症的发生率高达50%。这是因为以往鼻咽癌无论颈部淋巴结转移严重与否，都是全颈部放疗，即下颌角到锁骨之间的整个颈部都受到射线照射，患者的颌下腺和甲状腺因此受到射线的冲击。" 唐玲珑介绍。
能否根据患者不同的疾病风险情况，有针对性地缩小照射范围？研究人员收集了1000名患者的磁共振成像图像，利用数据挖掘技术进行分析，发现鼻咽癌淋巴结转移有规律可循：癌细胞几乎都是从颈部上端向下部转移，很少 "跳跃"。
"根据这一规律，可以精确划定放疗区域：对于有淋巴结转移但肿瘤直径小于2厘米的患者，颌下腺区域无需照射，从而保护了颌下腺；对于没有淋巴结转移的患者，不仅可以避免照射颌下腺，还可以不照射颈下部甲状腺所在区域"。唐玲珑说。
这一改变的效果是，甲状腺功能减退症的发生率从 36% 降至 26%，口干、吞咽困难等严重放疗后遗症的发生率降低了 15%，同时不会增加颈部复发率。该技术已被14个国家联合制定的《鼻咽癌精确放疗国际指南》采用，并被推荐为颈部放疗的国际标准。马骏受邀为国际期刊《柳叶刀》撰写专题文章，系统介绍了近年来鼻咽癌个体化放疗技术的进展、发病机制和诊断策略。这也是该杂志创刊以来，首次由国内学者发表针对特定疾病的专题文章。
"然而，这项技术的临床应用需要依靠人工在CT图像上逐层勾画辐射范围，平均每位患者需要花费5个小时，且不同医生之间存在主观差异，同质化水平较低。如何解决这些问题，提高放射范围勾画的同质化水平，是下一步研究的重点。" 孙颖表示，"人工智能+放疗 "的应用有望实现放射范围勾画的自动化。目前，课题组正在开展基于多模态图像的宫颈淋巴预防性照射区自动勾画研究，有望将勾画效率提高5倍，均匀化水平提高1倍。
准确预测预后，减少误诊误治
2003 年以前，鼻咽癌的临床分期主要依靠医生对患者进行体格检查。这种方法主观性强，不能充分区分不同侵袭范围的风险程度，导致许多误诊和误治。
"临床分期是评估肿瘤严重程度和制定治疗方案的重要依据。TNM作为国际上最常用的肿瘤临床分期标准，对肿瘤的大小和侵犯范围进行分级，包括原发肿瘤侵犯、淋巴结转移和远处转移3个维度。" 孙颖介绍："以往的国际分期标准主要基于欧美国家患者的数据，而我国鼻咽癌病理分型中未分化型比例高达95%，远高于欧美国家的75%，且未分化型具有增殖快、转移风险高的特点。因此，建立适合中国患者的分期标准迫在眉睫。"
研究人员将原发灶侵犯和淋巴结转移作为研究对象。他们利用磁共振技术对1491名患者的死亡风险进行了研究，并对TNM提出了两项更新建议：在原发灶方面，翼内外肌的侵犯与低死亡风险相关，应将T4降级为T2；在颈淋巴结方面，应将触诊改为对 "环状软骨下缘水平以下区域 "和 "锁骨上窝 "进行成像。将 "锁骨上窝 "作为新的 N3 标准。这两项更新纠正了 30% 患者的不合理分期，避免了治疗不足或治疗过度。
这项研究成果已被国际抗癌联盟和美国癌症协会《鼻咽癌临床分期标准》采纳为国际标准，在全球范围内推广应用，提高了鼻咽癌临床治疗决策的合理性。
研究人员继续思考：鼻咽癌基因突变类型少、频率低，表观遗传学改变显著，难道不能利用分子指标进行分期并准确预测预后吗？他们发现，甲基化可调控 HOPX 等基因的表达，导致鼻咽癌的侵袭和转移。因此，通过一项多中心队列研究，证实了由 13 个信使核糖核酸组成的分子标记与临床分期及其他预后预测模型的构建相结合，可将预测准确率从 62% 提高到 80%。
鼻咽癌的发生与 EBV 感染密切相关。研究人员进一步打开了思路：肿瘤细胞会向血液中释放与 EBV 相关的 DNA，如果检测这一指标，就可以知道肿瘤的进展程度。但在治疗过程中，仍缺乏有效的方法来准确监测治疗效果。因此，研究人员利用大数据平台分析了1万多名患者EB病毒相关DNA的动态变化，并根据其动态变化规律提出了分子分型：敏感型、中度反应型、晚期反应型和耐药型。其中，晚期反应型和耐药型的死亡风险是敏感型和中度反应型的 2.6 倍。这一结果被国际临床决策支持系统 UpToDate 采用。
先化疗后放疗，高效低毒的新方案
70%以上的鼻咽癌患者就诊时已处于中晚期，死亡率高，需要全身化疗联合放疗。然而，何时是化疗的合理时间，哪种方案更有效，这些问题以前一直没有答案。
"鼻咽癌治疗失败的主要原因是远处转移。对于中晚期患者，我们建议首选放疗，但在放疗前要先进行全身化疗，杀灭全身微小转移灶，同时缩小局部可见病灶。" 马军说。
研究人员进行了一项多中心、前瞻性临床试验，共纳入480个病例，结果表明，放疗前采用多西他赛联合顺铂和氟尿嘧啶的 "三药化疗 "方案可将转移风险降低41%。该研究发表在《柳叶刀肿瘤学》（The Lancet Oncology）杂志上，放疗前化疗的研究结果已被美国国家综合癌症网络指南采纳并推荐为国际标准。
放疗前的 "三药化疗 "虽然有效，但毒性较大，在基层推广难度大。"我们发现，吉西他滨既能直接杀灭肿瘤细胞，又能调节患者的免疫功能，从而增强抗肿瘤效果，或可替代多西他赛的高血毒和氟尿嘧啶的胃肠道毒性。为此，我们开展了一项纳入480例病例的临床试验，证实吉西他滨联合顺铂双药放疗前化疗不仅能将3年无瘤生存率从77%提高到85%，还能减少10%的严重毒副作用。" 马军介绍说。该研究论文发表在《新英格兰医学杂志》上。
来自哈佛大学达纳-法伯癌症研究所和斯坦福大学的学者称这项研究为 "鼻咽癌治疗领域的新标准和里程碑"。该研究在美国临床肿瘤学学术会议上被评为最佳研究。
马军领导制定了中国第一部《中国临床肿瘤学会鼻咽癌指南》。他还与孙颖共同牵头制定了《中美临床肿瘤学会国际鼻咽癌临床诊治指南》，这是我国医学领域第一部由中国学者牵头、美国学术组织制定的国际循证指南，为国际鼻咽癌诊治提供了 "中国智慧"。
