ASCO：IL-12基因疗法鼓舞人心，单药及联合PD-1抑制剂，大幅提高难治性脑癌存活率

摘要：ZiopharmOncology在2020年美国临床肿瘤学年会上公布了其受控IL-12治疗复发性胶质母细胞瘤的令人鼓舞的临床数据：受控IL-12单药治疗有效提高中位总体存活率，且具有良好的安全性；受控IL-12与PD-1抑制剂联合使用具有良好的安全性，初始生存数据令人鼓舞。

冷肿瘤与热肿瘤

肿瘤其实有冷热之分，即所谓的“冷肿瘤”和“热肿瘤”，指有免疫源性的肿瘤和无免疫源性的肿瘤。

热肿瘤：肿瘤组织附近已经聚集了不少免疫细胞，免疫细胞已经在这里跟癌细胞发生过殊死搏斗，然而，道高一尺魔高一丈，癌细胞占据了上风，但是，胜负仍未尘埃落定，战场依然“火热”。

冷肿瘤：与热肿瘤相对，肿瘤组织中没有或者只有很少的免疫细胞，这里免疫细胞未曾与癌细胞战斗过，战场甚至没能点燃。

基于免疫检查点（immunecheeckpoint）开发的免疫检查点抑制剂，如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂等，在皮肤黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌和霍奇金淋巴瘤等癌症中起到了非常不错的效果。

但是，免疫检查点抑制剂对所谓的“热肿瘤”效果更好。因为热肿瘤中已经存在免疫细胞，尤其是T细胞，但是这些T细胞已经被肿瘤细胞结合并束缚，免疫检查点抑制剂能够解除肿瘤对T细胞的刹车效应，这些被解放的T细胞能够迅速动员，快速杀伤肿瘤细胞。

对于“冷肿瘤”来说，免疫细胞很难识别并杀伤，免疫检查点抑制剂也就难以发挥功效，胶质母细胞瘤就是“冷肿瘤”中的翘楚，因此，免疫检查点抑制剂对胶质母细胞瘤很难发挥作用。

胶质母细胞瘤

胶质母细胞瘤是成年人中最常见的脑肿瘤，全世界每年新增约70000名患者，胶质母细胞瘤很难治疗，因为它是异质性肿瘤，不是一种恶性细胞，实际上是一群具有与疾病的遗传学有关的不同属性的细胞。目前主要的治疗方式是手术治疗和放疗、化疗，然而，胶质母细胞瘤治疗后复发率高达90%，复发性胶质母细胞瘤患者的平均生存时间仅5-8个月。

那么，有没有一种方法能够让“冷肿瘤”变身“热肿瘤”呢？这样一来，胶质母细胞瘤的治疗或许就不再如此之难。

让冷肿瘤变热

针对这一思路，Ziopharm公司开发的这款疗法，在患者在进行手术清除脑瘤之前接受veledimex药物治疗，在手术期间，将携带IL-12基因的腺病毒直接注射到肿瘤中。veledimex能够打开和关闭IL-12的表达，并对其进行表达水平的调节。

白细胞介素-12（IL-12），是一种强大的细胞因子，是免疫系统的主要调节剂，能够激活T细胞，从而杀伤肿瘤，但是IL-12威力巨大，如何控制IL-12的表达至关重要。

虽然携带IL-12的腺病毒是直接注射和作用于肿瘤，但不能避免IL-12会进入血液循环而激活全身免疫系统，因此，调控IL-12的开关不可缺少。

根据肿瘤活检结果，IL-12可以在肿瘤微环境中上调了多种免疫检查点抑制剂，这表明IL-12除了具有作为单药疗法的潜力，还非常适合与免疫检查点抑制剂联合使用，增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。

具体来说，ZiopharmOncology公布了其Ad-RTS-hIL-12+veledimex的单药治疗，以及与PD-1抑制剂联用，治疗III级或IV级胶质母细胞瘤的1期临床数据。

单药与联用均效果显著

从临床试验结果来看，Ad+V单药治疗的效果令人鼓舞，经长期随访，单药Ad+V治疗后单灶患者的中位总生存期达到了16.2个月，而即使使用目前可用的最佳疗法，III级或IV级胶质母细胞瘤患者的中位生存期也仅为6-12个月。

这些数据表明，单药Ad+V治疗给患者带来了一年以上的生存获益，影像学研究显示出肿瘤消退，肿瘤活检显示Ad+V给药通过招募T细胞使“冷肿瘤”变“热肿瘤”。且患者耐受性良好，无治疗相关死亡。

Ad+V+PD-1抑制剂联合疗法的临床试验，目前随访时间较短，未达到中位生存期，随访仍在进行中，目前初始生存期结果令人鼓舞，安全性较好。

据了解，为了进一步研究难治性胶质母细胞瘤受试者中Ad+V与免疫检查点抑制剂的组合治疗，目前正在进行Ad+V与西米普利单抗（商品名Libtayo®，由再生元研发，为PD-1抑制剂）组合的2期临床试验。

Ziopharm的研发管线

ZiopharmOncology的研发管线共三个，基于睡美人的TCR-T疗法，用于治疗多种实体肿瘤；基于睡美人的CAR-T疗法，用于治疗白血病和淋巴瘤，以及本文介绍的基于腺病毒载体的受控IL-12疗法，用于治疗胶质母细胞瘤，目前这些疗法均处于1期和2期临床试验阶段。

参考资料：

https://ir.ziopharm.com/node/16141