靶向药物开启胰腺神经内分泌瘤治疗新时代

与安慰剂治疗相比，长效奥曲肽治疗对症状的改善可带来部分生存获益。之后，分子靶向药物舒尼替尼和依维莫司相继出现

2013年3月17日，舒尼替尼(索坦)胰腺神经内分泌瘤(pNET)中国上市会在上海召开。中国人民解放军第八一医院秦叔逵教授担任特约嘉宾，并致开幕辞。之后，中国军事医学科学院附属307医院徐建明教授、第三军医大学第一附属医院梁后杰教授主持了题为“审视pNET治疗的昨天、今天和未来”的学术活动。复旦大学附属肿瘤医院朱雄增教授、法国巴黎第七大学埃里克·雷蒙德(EricRaymond)教授、江苏省肿瘤医院陈嘉教授、中国医学科学院肿瘤医院依荷芭丽·迟教授分别就“pNET病理诊断的今天”、“舒尼替尼开启pNET治疗的靶向时代”、“pNET治疗新进展”、“合理评价pNET治疗疗效”发表了精彩的报告。接着，北京大学肿瘤医院沈琳教授、中山大学附属第一医院陈旻湖教授主持了题为“pNET多学科协作组(MDT)引领治疗趋势”的病例分享和讨论。来自北京协和医院、广州中山大学附属第一医院、复旦大学附属中山医院的专家们分别提供了精彩的讨论病例。

pNET病理诊断进展

分级的重要意义根据2010年版世界卫生组织(WHO)消化系统肿瘤分类，消化系统神经内分泌肿瘤可分为：神经内分泌瘤(NET)，1级(G1);NET，2级(G2);神经内分泌癌(NEC);混合性腺内分泌癌(MANEC);增生性和肿瘤前病变。与既往WHO分类不同，该分类未纳入肿瘤分期相关的资料，而是更强调肿瘤的分级。临床上，根据肿瘤的不同类别(NET或NEC)，治疗方案也不尽相同。由此可见，分级对于消化系统神经内分泌肿瘤具有更重要的意义。此外，值得强调的是，NET是均具有恶性潜能的肿瘤。

诊断的必要条件神经内分泌肿瘤的诊断包括组织病理学改变、神经内分泌标志物表达、增殖活性及分期。突触素(Syn)和嗜铬粒蛋白A(CgA)是常用的神经内分泌标志物，应在免疫组织化学(IHC)检测中表达阳性。Ki67指数是衡量肿瘤增殖活性的主要指标，标准方法亦是采用IHC检测，结合数字图像分析(DIA)或手动计数。多项研究已表明，Ki67具有预测pNET患者生存、评估肿瘤进展风险等临床意义。

Ki67阈值的设定2011年意大利一项研究表明，以Ki67阈值2%作为G1和G2的区分，患者的疾病进展风险无显著差异。该研究同时显示，Ki675%患者的疾病进展风险显著增加约70%。而在Raymond等的研究中，与安慰剂组相比，舒尼替尼治疗组患者的疾病进展风险显著下降[风险比(HR)=0.418]，其中Ki67≤5%患者的获益更多(HR=0.378)。综上所述，对于Ki67在G1和G2区分中的阈值问题，目前的研究更支持以Ki67≤5%作为阈值，从而可更好地预测疾病进展风险。

舒尼替尼A6181111研究简介

一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究纳入171例疾病进展不超过12个月、未经根治性治疗的高分化晚期pNET患者，分别给予舒尼替尼口服(37.5mg/d)或安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂组相比，舒尼替尼组中位无进展生存(PFS)期显著延长(11.4个月对5.5个月，HR=0.418)。亚组分析显示，舒尼替尼对所有患者均有效。此外，按照既往系统性治疗进行分层分析显示，无论既往系统性治疗的数量和类型，舒尼替尼均具有类似疗效。

该研究计划纳入340例患者，但由于安慰剂组出现了更多死亡和严重不良反应，数据安全与监督委员会(DSMC)要求关闭试验，两组患者均进入开放标签的临床研究。中位随访34.1个月，舒尼替尼组患者的总生存(OS)期存在获益趋势(33.0个月对26.7个月，HR=0.71)。试验中，由于安慰剂组患者交叉到舒尼替尼组，可对OS产生影响。因此，采用了校正交叉的统计学方法进行分析，结果显示，舒尼替尼组患者的OS期显著获益。

pNET靶向治疗进展

靶向药物概况目前，pNET靶向治疗中，药物作用选择的靶点主要为：神经内分泌肿瘤细胞，如胰岛素样生长因子1受体(IGF1-R)、生长抑素受体(SSR);神经内分泌肿瘤血管生成涉及的内皮细胞和周细胞，如血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)。针对不同靶点的药物存在不同的疗效及安全性。2009年，阿诺德(Arnold)等公布的PROMID研究结果表明，与安慰剂治疗相比，长效奥曲肽治疗对症状的改善可带来部分生存获益。之后，分子靶向药物舒尼替尼和依维莫司相继出现。2012年，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)公布了关于这2个分子靶向药物治疗pNET的Ⅲ期临床研究(舒尼替尼A6181111、依维莫司RADIANT-3)结果。在OS获益上，与安慰剂组相比，舒尼替尼组存在获益趋势，而依维莫司组则无显著获益(图1、2)。舒尼替尼已于2012年11月获得国家食品药品监督管理局(SFDA)批准，用于治疗不可切除或转移性、分化良好的进展期成人pNET。