脑肿瘤 CAR-T 细胞疗法,CART 疗法,CART 细胞免疫疗法的新突破
包括胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤在内的恶性脑肿瘤通常较难治疗，是至今仍无法治愈的肿瘤类型，也是医学界最热门的研究领域之一。而许多专家的研究也表明，免疫疗法将有可能改善脑肿瘤患者的预后。尤其是近年来，ldquo;翻天覆地ldquo;的嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法是最有前景的免疫治疗方法，它能够利用任何抗体或受体配体的肿瘤靶向特异性，重新引导T细胞的杀伤能力。
利用CAR-T细胞免疫疗法治疗脑肿瘤的先决条件是让工程化T细胞进入脑组织并接触癌细胞，但这在临床试验和基础研究中都较难实现，原因是脑内存在一种称为血脑屏障的系统，它阻止T细胞进入脑组织。
然而，为了ldquo;啃下rdquo;脑肿瘤这块ldquo;硬骨头rdquo;，医学研究者们从未停止过对CAR-T细胞免疫治疗脑肿瘤的临床前研究和临床试验！接下来，笔者将对最新研究进行全面盘点！
CAR-T 治疗复发性脑肿瘤的新应用：疗效与安全性兼具
靶点： EPHA2、HER2和IL13Ralpha；2
髓母细胞瘤和室管膜瘤是最常见的儿科恶性脑肿瘤，对脑肿瘤患者的影响尤为严重，复发后基本无法治愈。
就在 2020 年 4 月 27 日，来自德克萨斯儿童 医院 和贝勒医学院的研究人员在《自然-医学》（NatureMedici
e》上发表了一篇报告，称他们开发出了一种新方法，可以将适当靶向的 CAR-T 细胞直接输送到肿瘤周围的脑脊液中，从而治疗脑肿瘤。
与胶质母细胞瘤不同，髓母细胞瘤和室管膜瘤往往在中枢神经系统表面复发或转移到软脑膜，在这种情况下，它们与脑脊液相邻。因此，研究人员认为，脑脊液与复发位置之间的空间为局部治疗提供了机会。
这项研究共发现了3个细胞表面靶点：EphA2、HER2和IL13Ralpha;2。 这3个靶点在髓母细胞瘤和室管膜瘤上均有表达，而在正常发育的大脑中则没有表达。在对肿瘤大小和动物存活率进行为期 200 天的研究后发现，鞘内注射这 3 种 CAR-T 细胞可有效治疗小鼠模型中的原发性、转移性和复发性髓母细胞瘤和后窝 A 型（PFA）室管膜瘤。研究还证实，将肿瘤特异性CAR-T细胞注射到脑脊液中比通过血液注射更有效。
研究人员解释说，与通过血液给药不同，通过脑脊液给药可以克服血脑屏障，还能最大限度地减少体内其他组织与CAR-T细胞的接触，从而减少潜在的副作用。
在一些实验中，研究人员将CAR-T细胞与已获批准的抗癌药物药物mdash;mdash;azacytidine （azacytidi
e）联合使用。结果显示，免疫疗法与氮杂胞苷联合治疗的效果明显优于单独治疗。
德克萨斯儿童医院医院和贝勒医学院的一项儿科临床试验目前正在招募患者，以测试这种方法的安全性和抗肿瘤效果（NCT02442297）。
黄金搭档出击！CAR-Ts+BiTE双剑合璧ldquo;击溃rdquo;脑肿瘤
目标 表皮生长因子受体阻滞剂 III
根据世界卫生组织的数据，按死亡率排序，恶性胶质瘤是 34 岁以下肿瘤患者的第二大死因，是 35 至 54 岁患者的第三大死因。而胶质母细胞瘤（GBM）占所有胶质瘤的一半以上。调查显示，颅脑肿瘤的总体5年相对生存率为35.8%，而胶质母细胞瘤的5年相对生存率最低，仅为6.8%，甚至低于胰腺癌的8.0%，这恐怕是恶性肿瘤中最低的数字。
2019年下半年发表于《自然》子刊《NatureBiotech
oology 上发表的一篇论文中，来自哈佛大学医学院麻省总医院 的科学家们介绍了一项对抗脑部恶性肿瘤的研究成果。他们结合了两种新型抗癌技术--CAR-Ts 和 BiTEs，对胶质母细胞瘤发起了有效攻击。新型CAR-T细胞能产生双特异性抗体，使用这种细胞治疗后，80%的小鼠脑部肿瘤完全消失！
分析提示
CAR-Ts 是一种基因工程免疫细胞，具有能识别癌细胞分子的受体。诺华公司（NVS）的Kymriah和吉利德（GILD）的Yescarta这两种CAR-T均于2017年获批，适用于血液肿瘤中的急性淋巴细胞白血病和特定类型的非霍奇金淋巴瘤。
BiTE[Amge
(AMGN）]，即双特异性T细胞抗体桥，是一种实验室制造的抗体，有两个分子钩：一边用来抓住T细胞，另一边用来抓住肿瘤细胞，从而形成一个分子桥，刺激T细胞产生杀死肿瘤细胞的蛋白质。
这项研究的负责人马塞拉-毛斯（Marcela Maus）教授曾试图让 CAR-T 细胞识别表皮生长因子受体第八因子，并对胶质母细胞瘤发起攻击。但实体瘤如此难以治疗的棘手原因在于ldquo;异质性rdquo;，即这些癌细胞的分子特征各不相同。在胶质母细胞瘤中，也有很多细胞不表达表皮生长因子受体的突变形式，而是大量表达正常的表皮生长因子受体，它们也会放大生长信号，导致肿瘤疯狂生长。此时，仅识别 EGFRvIII 的 CAR-T 细胞还不足以击退肿瘤。
图为显微镜下，CAR-T 细胞正在摧毁胶质母细胞瘤细胞
如何再添一记重拳，提高治疗效果？这时，新型免疫疗法mdash;mdash;双特异性T细胞接合剂（BiTE）就登场了。所谓ldquo;双特异性rdquo;，就是可以同时靶向两个分子，它就像两个分子的钩子，一个ldquo;咬住rdquo;肿瘤细胞的表皮生长因子受体（EGFR），另一个ldquo;咬住rdquo;效应T细胞表面的抗原，激活T细胞，让它们产生可以杀死肿瘤的蛋白质。
表达双特异性抗体的CAR-T细胞示意图
接下来，研究小组在胶质母细胞瘤小鼠模型中测试了这种新型CAR-T细胞的治疗潜力。他们将人类胶质瘤细胞植入免疫缺陷小鼠的大脑，然后向小鼠体内注射分泌BiTE的CAR-T细胞，靶向表皮生长因子受体vIII和表皮生长因子受体表达的肿瘤细胞。3 周后，80% 的小鼠出现了ldquo;完全缓解rdquo;，体内 不再看到肿瘤！
图中显示，分泌针对表皮生长因子受体的 BiTE 的 CART-EGFRvIII 细胞可使小鼠脑内的肿瘤在 3 周内显著缩小甚至完全消失。
此外，由于靶向表皮生长因子受体的 BiTE 在 CAR-T 细胞到达的部位起局部作用，不会影响其他表达表皮生长因子受体的正常组织，因此研究人员还在移植了人类皮肤的小鼠身上进行了测试，以提供有关这种疗法安全性的数据。同时，研究人员已经为这些CART.BiTE细胞申请了专利，并希望进一步开展临床试验。
脑室内注射CAR-T细胞首次消除实体瘤
靶点：IL13Ralpha;2
2016 年 12 月，《美国国家医学杂志》（NEJM）报道了一例利用 CAR-T 技术治疗脑胶质瘤的病例。一名 50 岁的男子被诊断为高级别胶质瘤，接受了手术、放疗和替莫唑胺化疗等常规治疗，6 个月后病情复发。就在这时，他加入了一项临床试验，接受以 IL13Ralpha;2 为靶点的 CAR-T 疗法。不过，这种疗法有点ldquo;吓人rdquo;。
主治医生通过核磁共振成像发现，患者的大脑中有 5 个病灶，因此先通过手术切除了其中 3 个大的病灶，剩下两个较小的病灶由于位置较深而无法切除。随后，主治医生将一根管子直接插入他的病灶，然后通过这根管子，分 3 批输入 CAR-T 细胞，并进行了多次细胞输注。最终，肿瘤完全消失，疗效维持了约 8 个月。
在第二轮CAR-T治疗结束后，理查德-格雷迪脊髓中的肿瘤出现了显著缩小
目前，CAR-T疗法治疗脑肿瘤的前瞻性研究也正在国内积极开展临床试验，您可以致电全球肿瘤医生网医务部了解详情。
国内CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究正在进行中
除了上述比较突出的研究外，CAR-T治疗脑肿瘤的主要靶点还包括HER2等，由于是临床前研究，我就不详细介绍了。目前，我国正在积极开展CAR-T治疗实体瘤的临床研究，这不仅适用于脑肿瘤患者。如果你想参与，可以咨询全球肿瘤医生网医学部，申请参与实体瘤CAR-T临床试验。
申请流程
1. 材料初审： 向全球肿瘤医生网医务部提交病理报告、一个月内影像学资料、近期肝肾功能报告、近期出院小结。
2. 面谈： 患者本人携带所有病例资料（病例报告、出院小结、影像学报告切片）到临床试验招募 医院 面谈；以及
3. 免疫组化检测： 检测肿瘤细胞表面抗原表皮生长因子受体（EGFR）、MUC1和间皮素（mesothelin），其中一项强阳性（高表达）即可申请CAR-T疗法。
编辑的话
恶性脑肿瘤，尤其是胶质母细胞瘤是最常见的恶性肿瘤，5年相对生存率仅为6.8%，但相信在不久的将来会涌现出越来越多针对难治性、转移性脑肿瘤的新治疗技术和新药物，而本文提到的各种新研究也不会就此止步，我们期待未来有更多意想不到的临床研究成果！我们共同期待未来更多意想不到的临床研究成果。
参考文献
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小儿脑卒中
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-肿瘤
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