Nature杂志发表最新研究：恶性脑瘤治疗面临新挑战，免疫治疗证实无效，替莫唑胺治疗耐药性凸显

细胞中充满大量DNA突变的癌症通常对一种称为检查点抑制剂的药物反应良好，这种抑制剂能释放免疫系统来对抗肿瘤。

波士顿和巴黎的科学家在4月15日发表在《自然》（Nature）杂志上的一项研究中表明，被称为胶质瘤的恶性脑肿瘤通常不会对使用药物的免疫疗法产生反应，即使肿瘤细胞是 "高突变"--有数千个DNA突变。在其他类型的癌症中，有数千种DNA突变会导致免疫系统进入攻击模式。

文章称，科学家团队分析了 1 万多个胶质瘤和临床结果。分析发现，使用检查点阻断剂治疗肿瘤高突变的胶质瘤患者几乎没有明显疗效。

科学界和临床专家普遍认为，这一发现有些出乎意料，因为免疫检查点抑制剂已被证明对其他类型的癌症普遍有效，如黑色素瘤、结直肠癌和子宫子宫内膜癌，如果它们的细胞存在DNA损伤修复机制缺陷和突变的话。

这项研究结果进一步证明了恶性脑肿瘤带来的挑战。

我们的发病率和死亡率均居首位

脑肿瘤，尤其是原发性脑肿瘤和中枢神经系统恶性肿瘤，一直是最难诊断和治疗的疾病之一。柳叶刀神经病学》上的一篇研究文章指出，全球最大的脑肿瘤统计发现，我国发病率和死亡率均居世界首位，脑肿瘤防治工作任重道远。

作为最常见的恶性脑肿瘤，胶质瘤约占颅内肿瘤的45%，具有发病率高、复发率高、死亡率高、治愈率低等特点。

中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会副主任委员、北京天坛医院神经外科神经肿瘤综合治疗病区主任李文斌在接受媒体采访时表示、 "由于胶质瘤与正常脑组织没有特别明显的界限，因此很难通过手术将其完全切除，与其他类型的癌症相比，胶质瘤对放疗、化疗不敏感，容易复发，患者可能会出现复发的情况。与其他类型的癌症相比，胶质瘤对放疗和化疗不敏感，容易复发，患者的总生存期特别短"。

世界卫生组织公布，按死亡率排序，恶性胶质瘤是 34 岁以下肿瘤患者的第二大死因，是 35-54 岁患者的第三大死因。胶质母细胞瘤是恶性程度最高的脑胶质瘤，占所有胶质瘤的一半，占所有原发性脑肿瘤的 15%。胶质母细胞瘤患者的中位生存期约为 15 个月，5 年生存率不足 5%，仍低于肺癌的 5 年生存率13 ，预后极差。

李文斌指出，目前胶质母细胞瘤和胶质瘤的标准治疗仍是手术、放疗和化疗相结合，但患者的复发率接近 100%，5 年生存率仍不足 5%。此外，自 2005 年推出替莫唑胺和 2009 年美国食品及药物管理局批准贝伐单抗用于复发性胶质母细胞瘤患者以来，一直没有其他疗法问世。

来源：《柳叶刀 来源：《柳叶刀

电场疗法被纳入指南

在刚刚过去的2019年，恶性脑肿瘤治疗领域有一个比较振奋人心的消息，那就是一项针对新诊断胶质母细胞瘤患者的国际III期多中心临床研究显示，与单独使用替莫唑胺化疗相比，溶瘤电场疗法和替莫唑胺联合治疗可显著改善患者的无进展生存期和总生存期，患者的5年总生存率从5%提高到13%，中位总生存期从16个月延长到20.9个月，进步不可谓不大。

不过，发表在《自然》杂志上的这项研究为替莫唑胺的临床应用提供了一些新的观察结果和建议。

研究表明，使用替莫唑胺治疗可能会导致肿瘤高突变，并对进一步治疗产生抗药性。该研究的另一位共同第一作者、丹娜-法伯癌症研究所的基思-利戈（Keith Ligo

基思-利戈博士说："替莫唑胺确实能使患者受益，但在某些患者身上，它似乎也会导致出现能够抵抗药物的高突变细胞，而这些存活的胶质瘤细胞又会导致肿瘤进展。

一些研究人员还认为，这些结果并不意味着不应在胶质瘤患者中使用替莫唑胺，而是说一旦出现抗药性，进一步使用替莫唑胺治疗就不会有效。相反，他们发现另一种名为洛莫司汀（lomustine

e，CeeNU）化疗药物似乎对一些患者仍然有效。

大卫-里尔多（David Reardo）是这篇文章的作者之一，也是丹娜法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）神经肿瘤中心的临床主任。

里尔多博士说："我们已经证明，服用替莫唑胺的时间越长，肿瘤越有可能发生高突变。他说，用洛莫司汀治疗与高突变耐药状态无关的发现是个好消息"。如果患者对替莫唑胺产生耐药性，就没有什么药物可以提供给他们，但这表明有些患者可能会从洛莫司汀中获益。

事实上，省医学科学院神经外科研究所副所长、哈尔滨医科大学附属第二医院神经外科主任姜传禄教授的黑龙江团队去年在《自然-通讯》（NatureCommu

通讯

该团队丰富了对替莫唑胺耐药的胶质母细胞瘤患者体内长链非编码 RNA 的研究，发现 L

c-TALC 可能是判断胶质母细胞瘤患者是否对替莫唑胺耐药的标记分子，为耐药胶质母细胞瘤患者提供了潜在的治疗靶点。

此外，肿瘤电场疗法已在美国、欧洲、日本、中国香港等多个国家和地区被批准用于胶质母细胞瘤的治疗。国家卫健委首部《胶质瘤诊疗指南》也将肿瘤电场疗法纳入其中，并推荐用于新发胶质母细胞瘤和复发性高级别胶质瘤的治疗。

参考文献

1.Touat, M., Li, Y.Y., Boy

等人

A.N. etal.

机理

治疗应用

治疗应用

i

神经胶质瘤的治疗应用》，《自然》（2020 年）。

2. 中国医师协会神经外科医师分会胶质瘤专业委员会. 胶质瘤多学科诊疗（MDT）中国专家共识. 中华神经外科杂志 2018;34:113-118.

3.替莫唑胺耐药研究进展. 中国新药与临床杂志2013;4:251-256.

4.黑龙江省医学科学院神经外科研究所副所长、哈医大二院神经外科主任姜传禄教授团队，L

c-TALC 促进O6-甲基gua

L c-TALC促进O6-甲基gua

DNA甲基化

基因表达

通过调节

通过调节c-Met途径，竞争性地比

萃取

自然通讯

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s" 2019.