晚期胃癌靶向治疗,靶向治疗胃癌,免疫治疗胃癌晚期
作为消化道肿瘤的一种，胃癌也有着发生率高、死亡率高的特点，尤其高发于包括我国在内的各发展中国家。
从治疗的角度来说，目前获批用于治疗晚期胃癌的药物较少，但这并不意味着胃癌患者就不能从靶向治疗中获益。曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌的治疗中有重要的意义，抗血管生成抑制剂的问世为许多无法接受手术的患者提供了治疗的可能，目前新兴的靶点Claudin18.2更是有望为超过半数的胃癌患者带来生机;免疫治疗的加入，为胃癌开启了一个全新的治疗模式，创造了新的可能性。
基因药物汇为大家总结盘点了胃癌最新靶向治疗及免疫治疗研究进展，并精选临床试验项目，以供各位胃癌患者参考。
HER2:"生物导弹"重装来袭,开启胃癌治疗新时代
HER2是胃癌最关键的“老牌”靶点，在胃癌中的检出率约为10%~20%。
曲妥珠单抗是HER2抑制剂中最经典的一款，同样已经获批了胃癌适应症，其疗效多年来难以被超越。但一类被称为“生物导弹”的抗体-药物偶联物(ADC药物)的问世，为HER2阳性胃癌的治疗打开了一扇新的“天窗”。
01、Enhertu:缓解率接近4倍,中位总生存期12.5个月
Enhertu(TrastuzumabDeruxtecan，曾用名DS-8201)是一款由阿斯利康与第一三共株式会社共同研发的ADC药物，目前已经在美国和日本获批了乳腺癌的适应症，并在胃及胃食管交界处癌适应症上获得了孤儿药称号和突破性疗法指定，并于2020年10月获得了FDA的优先审查。
根据最新公开的Ⅱ期的DESTINY-Gastric01试验的结果，与化疗相比，Enhertu治疗曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性胃及胃食管交界处腺癌患者，缓解率更高、生存期更长。
接受Enhertu治疗的患者，整体缓解率为51.3%，中位无进展生存期为5.6个月，中位总生存期为12.5个月;接受化疗的患者，整体缓解率为14.3%，中位无进展生存期3.5个月，中位总生存期8.4个月。
在缓解持续时间方面，Enhertu治疗的中位缓解持续时间达到了11.3个月，化疗的中位缓解持续时间仅为3.9个月。
02、ARX788:新药已获FDA孤儿药称号
ARX788是一款新型抗体-药物偶联物(ADC)，主要用于针对存在HER2过表达的肿瘤，包括乳腺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌和卵巢癌等。目前，ARX788治疗曾经接受过全身方案的晚期胃癌患者的Ⅰ期临床试验正在进行。
根据药企发布的临床前研究评估结果，ARX788可能拥有比现有HER2抑制剂和ADC药物更好的疗效与安全性，尤其有望提升HER2突变型患者对于靶向治疗方案的响应率。
目前的癌症治疗中，以抗体-药物偶联的思路研发的创新药物有很多，其中一部分以靶向药物为基础、进一步提升疗效，也有另一部分以化疗药物为基础，为化疗药加上了“子弹头”，使它们成为了一种具备靶向性的化疗药。
莱古比星正是这样一款以抗体-药物偶联的思路研发的创新型化疗药。这款药物以经典的蒽环类化疗药物多柔比星为基础，将6-马来酰亚胺基团(EMC)与四肽氨基酸基团(ALA-ALA-ASN-LEU)连接，为药物赋予了特定地靶向肿瘤组织的能力。
我们都知道肿瘤组织与健康组织存在一些微环境差异，如在肿瘤组织中，肿瘤细胞即肿瘤相关巨噬细胞会高度表达一种被称为天冬酰胺肽链内切酶的物质。位于多柔比星药物中段的连结结构会与这种物质发生反应，并在肿瘤组织中释放具有细胞杀伤作用的多柔比星药物。
临床前研究及小鼠模型的研究结果也证实，莱古比星的靶病灶药物剂量比多柔比星更高，因而具有更强的抗癌活性，最高可达到7倍!
目前，这款药物的临床试验正在招募各类实体瘤患者，有需要的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部了解招募详情，或进行申请。
Claudin18.2:新兴靶点,60%胃癌患者的希望
与HER2抑制剂相比，Claudin18.2抑制剂最大的特点在于，存在Claudin18.2表达、满足这类药物使用标准的患者数量约占全部胃癌患者的50%~60%。这意味着，过半数的胃癌患者有可能迈过适应症的门槛，得到尝试这一靶点药物的机会。
而Claudin18.2抑制剂在现有临床试验项目中展现出的疗效也颇具潜力，能够真切地为患者带来获益。
01、Zolbetuximab:生存期延长一半
Zolbetuximab(IMAB362)是一款靶向Claudin18.2的药物，目前已经在胃及胃食管交界处腺癌的治疗中展现出了强大的潜力。
根据往届ASCO大会上公开的研究数据，使用Zolbetuximab+CAPOX化疗方案治疗局部晚期或转移性胃癌患者，中位无进展生存期为7.9个月，中位总生存期13.2个月;仅采用CAPOX化疗方案治疗的患者，中位无进展生存期为4.8个月，中位总生存期为8.4个月。采用Zolbetuximab治疗，患者的无进展生存期和总生存期延长了近一半!
在2019年公开的Ⅱ期研究数据中也证实，Zolbetuximab治疗晚期胃癌或胃食管交界处癌或食道腺癌患者，临床获益率达到23%。同时，从分组分析中可以明显地看出，Zolbetuximab对于Claudin18.2表达水平更高、尤其是表达水平≥70%的患者疗效更加显著。
目前，Zolbetuximab治疗晚期胃腺癌及胃食管交界处腺癌患者的Ⅲ期临床试验正在招募中，预计纳入40%的中国患者。对于国内晚期胃癌患者来说，这绝对是一个非常难得的、提升治疗效果的好机会。有意向参与临床试验，或希望了解自己是否符合招募标准的患者，可以联系全球肿瘤医生网医学部进行咨询。
02、CT041:缓解率33%
CT041是一款由我国自主研发的CAR-T细胞制剂，也是目前进展最快、成果最多的实体瘤CAR-T项目之一。目前，CT041已经在往届ASCO大会上公开了小样本研究的结果。
使用CT041治疗12例转移性腺癌(胃腺癌7例，胰腺癌5例)患者，其中11例患者病情可评估，结果显示：
1例患者达到完全缓解，
2例患者达到部分缓解，
5例患者病情稳定，
2例患者病情进展。
整体来说，客观缓解率达到了33.3%。
在安全性方面，CT041的表现同样良好。所有患者均未发生严重不良事件，包括治疗相关死亡或严重神经毒性等。
目前，CT041治疗晚期胃癌、胃食管结合部腺癌和胰腺癌的临床试验项目正在招收国内患者，符合标准或希望了解自己是否符合标准的患者，可以联系医学部进行咨询。
FGFR:消化系统肿瘤新兴靶点,值得重视
FGFR这一靶点在胆管癌及尿路上皮癌等癌症的治疗当中的重要性已经得到了广泛认可，而随后的进一步研究也证实，FGFR这一靶点在包括胃癌在内的多类癌症的治疗中同样具有潜力。
01、Bemarituzumab:缓解率53%,无进展生存9.5个月
在不久前结束的2021年ASCO胃肠道肿瘤研讨会(ASCOGI)上，研究者公开了新药Bemarituzumab治疗晚期胃及胃食管结合部癌患者疗效的研究，主要纳入HER2阴性、FGFR2b阳性的患者，分别接受Bemarituzumab+mFOLFOX6和安慰剂+mFOLFOX6的治疗。
结果显示，接受Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗的患者，中位无进展生存期为9.5个月，中位总生存期尚未达到;而接受安慰剂+mFOLFOX6治疗的患者，中位无进展生存期为7.4个月，中位总生存期为12.9个月。
在缓解率方面，接受Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗的患者整体缓解率为53%;接受安慰剂+mFOLFOX6治疗的患者整体缓解率为40%。
基于该研究的结果，Bemarituzumab治疗胃癌的Ⅲ期研究，以及Bemarituzumab治疗FGFR2b阳性的其它类型肿瘤的临床试验已经开启。
值得注意的是，该研究共筛选了910例HER2阴性的初治胃癌患者，最终有275例(30%)被鉴定为FGFR2b阳性。尽管会与现实数据存在一些偏差，但这一比例仍然告诉了我们，FGFR2是一种应当被重视起来的胃癌治疗性靶点。希望Bemarituzumab的后续研究结果能够为更多的患者带来希望。
VEGF/VEGFR:联合方案疗效更加显著
VEGF/VEGFR的全称是血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体，顾名思义，是一类对于血管新生有重要作用的关键性蛋白质。癌细胞的生长以及增殖离不开新生血管供应的养分，向机体其它部位扩增也会依靠血液循环，因此通过抑制血管的生成，能够一定程度上对癌细胞产生杀伤效果。因此，这一类抑制剂也被称作抗血管生成抑制剂。
目前，抗血管生成抑制剂雷莫芦单抗已经获批了胃癌的适应症，成为了化疗之外另一种应用比较普遍的胃癌治疗手段。在我国范围内雷莫芦单抗尚未获批，但由我国自主研发的抗血管生成药物阿帕替尼已经在国内上市，也有很多同类药物正在进行临床试验，如金妥昔单抗等。希望参与临床试验的患者，可以联系全球肿瘤医生网医学部了解招募详情。
事实上抗血管生成类药物最显著的优势并不在于单药治疗的效果，而在于其与各类免疫治疗药物联合应用时对于免疫药物疗效的提升。
PD-1/PD-L1:开启胃癌治疗新局面
以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的各类免疫治疗药物，在胃癌化疗疗效进入瓶颈、靶向治疗发展难以跟上患者需求的情况下，有着“拯救性”的意义。
01、派姆单抗:三线治疗疾病控制率48%
同样是在2021ASCOGI上，研究者公开了派姆单抗+乐伐替尼(Lenvatinib)治疗经治的多种实体瘤患者的疗效。其中，来自胃癌患者亚组的结果显示，派姆单抗+乐伐替尼治疗能够在后线或末线治疗中取得一定的疗效。
结果显示，胃癌亚组中共纳入了31例患者，至中位随访7.0个月时，有39%的患者仍在接受治疗。所有患者的整体缓解率为10%，疾病控制率为48%;中位无进展生存期2.5个月，中位总生存期5.9个月。
试验中纳入的患者均为已经接受过2线治疗的患者，从整体疗效来说，派姆单抗+乐伐替尼的疗效令人鼓舞。目前，该临床试验的胃癌队列招募患者数量已经扩展至100例，研究者希望能从更大样本的试验中观察到更加稳定的疗效。
除了乐伐替尼，目前派姆单抗与化疗等其它药物联合治疗胃癌的临床试验项目也在进行中，有意向参与派姆单抗及其它免疫药物临床试验的胃癌患者可以联系全球肿瘤医生网医学部了解招募详情或进行申请。
小汇有话说
我国是胃癌大国，2020年单年新确诊的患者数量接近48万，死亡患者数量超过37万，发病率远远超过许多西方国家。且我国癌症筛查普及程度尚有欠缺，很多患者确诊时已经发展到了晚期，无法接受手术治疗，整体缓解率以及生存期远远达不到医疗水平更加发达国家的水平。
更多的新药，对于晚期的胃癌患者来说就意味着更多的机会，有希望带来更长的生存期。不论是已经成为了热点的Claudin18.2、PD-1/PD-L1，还是展现出了一些潜力的FGFR等，我们相信，随着研究的深入，未来一定会有更多的治疗性靶点得到重视，为胃癌患者的治疗打开一个全新的局面。
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