科伦药业LAG-3单抗获批临床，可同时阻断MHC-II/FGL-1两大配体

近日，科伦药业LAG3单抗KL-A289注射液获批临床，适应症为晚期实体瘤。

据该公司公开的相关专利介绍，KL-A289能够特异性识别LAG-3，同时结合MHC-II或FGL-1，在体外和体内增强了免疫细胞活性。

LAG-3是一种1型跨膜蛋白，在人体内激活后的T细胞和NK细胞上表达，主要通过与MHCⅡ结合，对免疫细胞产生抑制作用。LAG-3在被抗原激活的T细胞或衰竭的T细胞里高表达，对PD-1抗体耐药的肿瘤侵润T细胞表达LAG-3显著地高于不耐药的肿瘤侵润T细胞。截至当前，已发现5种LAG-3的配体。

△相继发现的5种LAG-3的配体

目前发现LAG-3主要通过两种间接或直接的方式来来调节T细胞的免疫应答，一方面，LAG-3可以通过负调节直接抑制T细胞增殖和活化，另一方面，其通过促进Treg的抑制以及调节APC的功能来间接阻止T细胞活化。

虽然目前还无同靶点药物上市，国内外的大药企多都涉足了该靶点的布局。目前约有30款多款LAG-3单抗产在研，其中已有1种LAG-3融合蛋白和11种LAG-3抑制剂进入临床。

其中Immutep公司在该靶点的布局上撒网较广，其中最快的LAG-3候选产品Eftilagimodalpha（“efti”或“IMP321”）的第二个新药研究申请已经获FDA批准，现在，Eftilagimodalpha正被开发与化疗药物、免疫抑制剂药物联合使用，增强患者的免疫应答。IMP321在华开发和商业化特许权已经授予给亿腾医药。

除了IMP321外，Immutep公司还有IMP731、IMP701，IMP761等一系列LAG-3候选产品正临床前/临床开发中，目前IMP731已授权葛兰素史克进行临床开发，MP701也交由诺华开发，已进展到临床IIa期，IMP761尚处于临床前阶段。

2020年5月7日，再鼎医药从MacroGenics公司引进的LAG-3/PD-1双特异性抗体---MGD013注射液5月也已获批临床，适应症为不能切除或转移性肿瘤。5月23日，时迈药业的LAG-3抗体DNV3的临床申请也获得NMPA受理。

其他诸如GSK、再生元、百时美施贵宝等制药巨头以及国内信达生物、恒瑞医药、以及维立志博在内的多家公司在研LAG-3抗体的临床正在推进中。

结语

目前LAG-3在生物学功能和发挥疗效的具体机制的研究仍在深入，比如，之前陈列平团队的关于LAG-3的研究就发现，FGL-1可能比MHC-II更为重要的LAG-3功能性配体。目前开展LAG-3抗体的临床响应情况并不是很理想，百时美施贵宝、诺华，MSD等药企也大多开展了与PD-1/PD-L1疫检查点抑制剂联合试验。

另外，随着PD-1/PD-L1疗法的临床应用扩大所暴露出来的适用患者群体有限、耐药性以及应答率低等缺陷，其他诸如TIGHT,LAG3,TIM-3等争相作为能够弥补其不足，提高患者应答率和有效性的新兴免疫检查点正蓄势待发。