第一三共Dato-DXd临床试验,比较Dato-DXd(DatopotamabDeruxtecan、DS-1062a)联合帕博利珠单抗用药与帕博利珠单抗单独用药治疗无驱动基因改变的晚期或转移性非小细胞肺癌的III期临床试验
试验目的
通过盲态独立中心审查(BICR)委员会评估的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)进行衡量比较Dato-DXd联合帕博利珠单抗用药与帕博利珠单抗单独用药的疗效。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：开放
试验范围：国际多中心试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、在开始任何研究特定资格认证程序之前，均需签署组织筛查和主知情同意书并注明日期。
2、知情同意时为≥18岁的成人或最低法定成人年龄的成人(以较大者为准)。
3、符合以下所有标准的组织学上确证的NSCLC：
a.随机分组时存在IIIB或IIIC期且不适合进行手术切除或接受根治性放化疗或IV期NSCLC疾病(基于美国癌症联合委员会第八版)。
b.根据对肿瘤组织的分析，已证EGFR、ALK和ROS1驱动基因改变的检测结果为阴性。如果未获得EGFR、ALK和ROS1的检测结果，则要求受试者在当地进行这些基因改变检测。
c.没有已知的NTRK、BRAF、RET、MET驱动基因改变或具有当地批准疗法的其他驱动激酶基因改变。(入组前不需要检测除EGFR、ALK和ROS1外的基因改变。)如果鳞状NSCLC受试者无吸烟史或在40岁时诊断为NSCLC，则只要求进行EGFR、ALK和ROS1检测。肿瘤携带KRAS突变的受试者符合本研究的条件。
4、已提供福尔马林固定的肿瘤组织样本(至少10片[首选15个]4×4微米切片或等效切块)，用于测量TROP2蛋白表达和评估其他探索性生物标志物。该组织为组织筛查时PD-L1检测所需组织之外的额外要求。如果有法律或法规禁止(或不批准)样本采集，则将不采集此类样本。
5、中心实验室使用PD-L1IHC22C3pharmDx分析(至少6张切片)，确定肿瘤具有PD-L1高表达(TPS≥50%)。
6、第1周期第1日前有足够的治疗洗脱期，既往接受过大手术的受试者洗脱期需≥3周，放射治疗包括胸部姑息性放疗的受试者洗脱期需≥4周(对于非中枢神经系统疾病的姑息性放疗，洗脱期可为2周)且在过去的6个月期间，肺野中剂量不超过30Gy。
7、基于当地影像学评估(使用RECIST第1.1版)(参见第10.4节)，具有可测量病灶。
8、随机分组前28日内，经超声心动图(ECHO)或多门控采集扫描(MUGA)的左心室射血分数(LVEF)≥50%。
9、筛选时ECOGPS为0或1。
10、预计生存期至少为3个月。
11、随机分组前7日内，骨髓功能充分，定义为：
●血小板计数≥100,000/mm3(筛选评估前1周内不得进行血小板输注);
●血红蛋白≥9.0g/dL(必须在筛选评估前2周内未输注浓缩红细胞/血浆的情况下满足该标准。受试者可使用稳定剂量的促红细胞生成素[≥约3个月]);
●中性粒细胞绝对计数≥1500/mm3(筛选评估前1周内不得使用粒细胞集落刺激因子)
12、随机分组前7日内，凝血功能充分，定义为：国际标准化比值/凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间或部分凝血活酶时间≤1.5×正常上限(ULN)，受试者正在接受抗凝治疗的情况除外，凝血酶原时间或活化部分凝血活酶时间需在抗凝剂预期使用的治疗范围内。
13、随机分组前7日内，肾功能充分，定义为：肌酐清除率≥30mL/min(采用Cockcroft-Gault公式计算：肌酐清除率(mL/min)=[140-年龄(岁)]×体重(kg)÷[72×血清肌酐(mg/dL)]，女性要乘以0.85。
14、随机分组前7日内，肝功能充分，定义为：
●丙氨酸氨基转移酶/天门冬氨酸氨基转移酶≤2.5×ULN(对于肝脏转移受试者，该值可≤5×ULN);
●总胆红素≤1.5×ULN;
●总胆红素1.5×ULN且无肝转移的受试者，直接胆红素需≤ULN;
●证实存在Gilbert’s综合征(非结合性高胆红素血症)或基线存在肝脏转移时总胆红素3×ULN。
排除标准
1、针对晚期或转移性NSCLC，已接受全身治疗。
2、既往接受过下列任何一种治疗(包括在辅助/新辅助治疗背景下)：
a.含靶向拓扑异构酶I化疗药物的任何药物，包括抗体-药物偶联物。
b.Trop2靶向疗法。
c.任何抗程序性死亡受体-1(PD-1)、抗PD-L1或抗PD-配体2(L2)药物或针对另一种刺激性或共抑制性T细胞受体(例如CTLA-4、OX40、CD137)的药物。
d.任何其他免疫检查点抑制剂。接受上述以外的其他药物进行辅助/新辅助治疗，且在确诊为晚期/转移性疾病前至少6个月完成该辅助/新辅助治疗的患者，符合入组条件。
3、存在脊髓压迫或活动性且未经治疗的中枢神经系统(CNS)转移和/或癌性脑膜炎。先前接受过脑部转移治疗的受试者可参加研究，前提是可通过影像学检查(注：应在研究筛选期间进行影像学检查)确定其影像学稳定(即无进展迹象)至少4周、已临床稳定且在研究药物首次用药前无需类固醇治疗至少7日。注：要求所有受试者在基线时进行脑部计算机断层(CT)扫描或磁共振成像(MRI)扫描(首选MRI)。对于在筛选时首次发现CNS转移的受试者，治疗研究者应考虑延迟研究治疗，至少4周后重复影像学检查，以确定CNS转移的稳定性(在这种情况下，可能需要重复所有筛选活动)。
4、在研究干预开始后≤4周内接受过放疗，或者在第1周期第1日前的6个月内对肺部进行了超过30Gy的放疗。受试者必须已从所有放射相关毒性中恢复，不需要皮质类固醇治疗，且不存在放射性肺炎。对于非CNS疾病的姑息性放疗(放疗≤2周)，洗脱期可为2周。
5、存在其他原发性恶性肿瘤病史(NSCLC以外)，但以下情况除外：
●已接受根治性治疗，首次研究给药前≥3年无已知活动性疾病且潜在复发风险较低的恶性肿瘤;
●充分治疗过的已无疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣;
●充分治疗过的已无疾病证据的原位癌;
●具有≤T2cN0M0期(肿瘤/淋巴结/转移期)前列腺癌病史、无生化复发或进展且研究者认为不需要积极干预的受试者。
6、有需要类固醇治疗的(非感染性)间质性肺疾(ILD)/非感染性肺炎病史，目前有ILD/非感染性肺炎，或筛选时存在无法经影像学检查排除的可疑ILD/非感染性肺炎。
7、导致临床重度肺损害的肺部并发疾病，包括但不限于任何基础肺部疾病(如第1周期第1日前三个月内诊断的肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病、限制性肺疾病、胸腔积液等)，或任何可能累及肺部的自身免疫、结缔组织或炎性疾病(即类风湿性关节炎、干燥综合征、肉瘤病等)，或既往全肺切除术。
8、未受控制的或严重的心血管疾病，包括：
a.对于男性和女性，使用Fridericia公式经心率校正的平均QT间期(QTcF)470msec(基于筛选时12导联心电图测定的平均值)。
b.随机分组前6个月内发生过心肌梗死。
c.随机分组前6个月内发生过不受控制的心绞痛。
d.随机分组前28日内通过ECHO或MUGA扫描显示LVEF50%。
e.筛选时存在纽约心脏病协会II-IV级充血性心脏衰竭(CHF)。筛选前有II-IV级CHF病史的受试者必须恢复至I级CHF且LVEF≥50%(根据随机分组前28日内的ECHO或MUGA扫描)才有资格参加研究。
f.随机分组前28日内发生过未受控制的高血压(静息收缩压180mmHg或舒张压110mmHg)。
9、存在具有临床意义的角膜疾病。
10、在研究药物首次用药前30日内接种过活疫苗或减毒活疫苗。
活疫苗包括但不限于：
●麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹(水痘)、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒疫苗;
●注射用季节性流感疫苗一般是灭活病毒疫苗，可接种该类疫苗，但是，鼻喷流感疫苗(例如FluMist)是减毒活疫苗，禁止接种该类疫苗;
●对于接种获批的严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV2)疫苗的任何受试者，请遵循疫苗说明书和/或当地指南，需将疫苗生产商和接种日期记录在电子病例报告表(合并用药页)中，也需将疫苗相关的任何AE(包括超敏反应或过敏反应)记录在电子病例报告表上。
11、活动性、已知或疑似自身免疫性疾病(过去2年内存在需要进行全身性治疗[即使用全身性疾病改善药物、皮质类固醇或免疫抑制药物]的活动性自身免疫性疾病)。认为替代疗法(如，针对肾上腺或垂体功能不全的甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法)不属于全身治疗的一种形式，可接受该类疗法。在不存在活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入、经鼻、眼、关节内给予或局部使用类固醇和肾上腺替代类固醇。
12、诊断为免疫缺陷，或首次研究药物给药前≤7日内正在接受慢性全身性类固醇治疗(泼尼松等效剂量10mg/日)或其他任何形式的免疫抑制疗法。
13、已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染未得到良好控制。确定HIV感染控制良好需要满足以下所有标准：
●检测不到病毒RNA载量、CD4+计数/水平350、在过去12月内无AIDS典型的机会性感染史以及接受相同的抗HIV逆转录病毒药物治疗稳定至少4周。
●如果HIV感染符合上述标准，则监测受试者的病毒RNA载量以及CD4+计数水平将尤为重要。
●如果当地法规或机构审查委员会(IRB)/伦理委员会(EC)要求，则应在第1周期第1日之前对受试者进行HIV检测。
14、存在活动性肝炎或未被控制的乙型肝炎或活动性丙型肝炎感染;根据对乙型肝炎(乙型肝炎表面抗原、抗HBs、抗HBc或乙型肝炎病毒[HBV]DNA)或丙型肝炎病毒(HCVRNA)感染检测结果的评估，乙型肝炎或丙型肝炎病毒检测阳性。已接种乙型肝炎疫苗、仅抗HBs阳性且无肝炎临床体征的受试者，以及经临床和病毒血清学证实的已治愈的丙型肝炎感染的受试者将有资格参加研究。如果乙型肝炎表面抗原阳性受试者已接受至少4周的HBV抗病毒治疗且在随机分组之前不可检出HBV病毒载量，则有资格参加研究。
15、存在需要静脉给予抗生素、抗病毒药或抗真菌药治疗的未被控制的感染。注：存在皮肤或指(趾)甲局部真菌感染的受试者有资格参加研究。
16、已进行异体组织/实体器官移植。
17、对Dato-DXd或帕博利珠单抗中的原料药或非活性成分(包括但不限于聚山梨酯80)存在严重超敏反应史。
