“细胞免疫疗法为人类对付肿瘤开辟了另一条蹊径。”这是上海交大医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所研究员、科济生物医药有限公司董事长李宗海在题为《新一代CAR-T技术的发展与挑战》的学术报告中表达的观点。
事实上，由李宗海领衔的团队在过去一年里，完成了全球首个针对难治或复发性肝细胞癌的CAR-T一期临床试验。公司现拥有包括第四代CAR-T等六十多项CAR-T相关的国内外专利，在多个靶点、多种癌症上均有独特的国际临床研发计划和策略。
CAR—T细胞成国际研究热点
中国工程院院士、上海市肿瘤研究所名誉所长顾健人告诉记者，中国国家癌症中心2015年统计表明，我国年均预估癌症新发病例429.16万例，死于癌症的人数高达281.42万人，每分钟就有约8人被诊断为癌症。癌症真的无法被消灭吗？近年来，CAR—T细胞（ChimericAntigenReceptor，CAR）对白血病等部分血液肿瘤疗效显着，在实体肿瘤治疗领域的转化研究也已起步。
李宗海介绍说，肿瘤从本质上讲是由自体细胞衍化，并且与免疫系统互作、勾结与妥协的产物。免疫系统中的关键成员---T淋巴细胞好似人体内的执法警察，专门识别清除异常的细胞。在肿瘤发生发展过程中T淋巴细胞往往丧失了有效识别清除肿瘤细胞的能力。因此，改造免疫系统，特别是其关键成员T细胞，让它恢复识别并清除肿瘤的能力变得十分关键。
CAR-T的中文名称是“嵌合抗原受体修饰的T淋巴细胞”。“CAR”是一种分子修饰物，包含识别肿瘤抗原的抗体序列，使T淋巴细胞具有对肿瘤的靶向识别能力。一旦T淋巴细胞被CAR修饰，就犹如装上卫星导航系统，能使其准确识别并消灭肿瘤细胞。“美国诺华制药等企业今年3月份都提交了针对白血病或淋巴瘤的CAR—T新药上市申请，有望近期上市惠及患者，但是CAR—T细胞在实体瘤治疗领域的转化研究尚在起步阶段。”
2013年，美国《科学》杂志将癌症免疫治疗评为“年度十大科学突破”之首，因为这种新疗法显示出很好的临床效果：一些白血病患者接受CAR-T细胞制剂注射后，奇迹般康复。如今，CAR-T治疗白血病的有效率可达到94%，但用于实体瘤治疗尚有待攻克。
“血液肿瘤好比分布在血液里的散兵游勇，实体瘤则是碉堡里的顽敌，用免疫细胞消灭实体瘤要打攻坚战，难度很大；针对实体瘤的CAR-T细胞至少要面对三个挑战：即靶点、肿瘤细胞异质性、肿瘤微环境异质性；一旦克服这三个挑战，那么很多患者有可能得到治愈。”李宗海说。
CAR-T治疗实体瘤获突破
因此，他一直在这个领域努力探索，并取得了令人瞩目的成绩。凭借对肿瘤靶点、抗体分子设计的深入研究，他带领团队在CAR-T治疗实体瘤领域取得了突破。2014年10月，他们在学术期刊《临床肿瘤研究》上，发表了国际上第一篇有关CAR-T治疗肝癌的论文。动物实验显示，他们研发的CAR-T细胞制剂仅注射一针，就能彻底消灭小鼠体内的肝癌细胞。在脑癌实验中，他们设计的CAR-T则完全清除了小鼠颅内的胶质瘤。
从2005年出任生物治疗研究组长，到2015年推动CAR-T细胞制剂进入肝癌、脑癌临床试验，李宗海团队可谓“十年磨一剑”。据李宗海介绍，现在经过他发明的CAR-T治疗的患者，最长无病生存已经达到20个月了；相关临床研究成果将在2017年美国临床肿瘤学会年会ASCO展示。
推进科技成果走向临床
“CAR-T细胞等新药研究需要大量的人力物力。为了促进科研成果尽快走向临床，早日惠及患者。”李宗海告诉记者，他于2015年牵头创立的中国首家CAR-T细胞研发型企业---科济生物医药有限公司与上海市肿瘤研究所建立产学研合作联盟，致力于原创性CAR-T细胞治疗的发展，积极推动科研成果转化。据透露，目前科济公司已经拥有原创性候选CAR-T产品十余个，覆盖白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、脑胶母细胞瘤、食管癌等人体大多数肿瘤，其中肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌的CAR—T产品为国际首创，在国际实体瘤CAR-T细胞治疗领域呈领先地位。
2016年，科济生物医药有限公司获得3000万美元融资，估值达到了1.73亿美元。目前公司已经在香港及美国设立了子公司，并且于去年年底正式在美国启动临床前研究，有望于今年正式获得美国FDA批准开始临床研究。
更加令人惊喜的是，不久前正式完成了严格按照国家药监局注射液GMP标准建立的3100平方米细胞制备中心，这为CAR-T细胞产品的制备并安全用于人体提供了非常重要的设施保障。这标志着我国在实体瘤CAR-T细胞治疗原创性科研成果产业化进程上迈出了实质性一步。
有了资金，人才也得到快速充实，目前公司已经拥有包括国家青年千人等人才100名；高度重视国内外知识产业申报，每年仅知识产权维护费用高达数百万元。令人欣喜的是在工艺开发上也有了突破性进展，将大大降低CAR-T的生产成本，从而为中国患者提供用得起的CAR-T细胞治疗手段。李宗海坦言，没有单位的支持，没有产学研这条路，没有社会资本的介入，那么就不可能有科济的今天。
在仁济医院副院长、上海市肿瘤研究所所长戴慧莉看来，国际上开发一种创新药物，平均要投入10亿—15亿美元。以CAR-T临床试验为例，每个患者试验的成本高达数十万元，没有企业和资本的介入，是不可能完成的。她表示，研究所在保留其工作平台及对其进行同等考核的基础上，鼓励李宗海以公司制的形式探索创办企业。“对社会、单位、研发团队和投资方都有益的合作模式目前还在探索与实践中，希望最终的研究成果能够尽快转化并产业化，让更多的肿瘤患者受益。”
作为中国首家专注于CAR-T细胞免疫治疗的创新型企业，科济生物公司目前已经完成了十来个靶点的CAR-T产品早期开发，所用抗体全部是自主研制的全人或人源化抗体；研发的新靶点的针对胃癌/胰腺癌等的CAR-T细胞治疗手段，将于近期开展临床研究。同时还开发了原创性的通用型免疫细胞治疗手段等。
而李宗海提出的公司发展目标更令人眼睛一亮：在2018年底前将至少申报5项国家食品药品监督管理总局新药临床研究批件；申报1至2项美国食品和药物管理局临床研究批件；力争在2020年让第一个CAR-T产品上市。李宗海表示，从科研成果转化的角度看，更重要的是能开发出有效治愈肿瘤的药物，为人类健康保驾护航。(生物谷Bioon.com）
