记者日前从上海交通大学获悉，该校医学院附属瑞金医院、上海血液学研究所研究人员证实，在小鼠造血系统中条件性敲入DNA甲基转移酶3AR878H突变基因，可诱发急性髓系白血病，mTOR通路异常活化可能是潜在的治疗靶点。相关论文日前发表于美国《国家科学院院刊》，中科院院士陈竺、中国工程院院士陈赛娟及上海血液学研究所研究员王月英是共同通讯作者。
早在2011年，该课题组就发现Dnmt3a在急性单核细胞白血病患者中存在高频突变，并与预后不良相关，为AML的诊断和预后评价提供了一个新的分子标志物。研究人员同时揭示该突变可影响白血病相关基因的DNA甲基化水平，从而使这些基因表达水平增加，最终导致慢性粒单核细胞白血病的发生。
研究人员近年来利用胚胎显微注射技术建立了Dnmt3aR878H条件性敲入小鼠模型，进一步发现在内源性启动子/增强子的调控下，Dnmt3a突变这一遗传学改变即可引起小鼠造血干/祖细胞异常增殖并诱发AML，而白血病起源细胞主要是LSK的造血干/祖细胞群体。
通过对白血病细胞的转录组和DNA甲基化谱的研究及白血病干/祖细胞的单细胞RNA测序分析，研究人员揭示了Dnmt3aR878H突变可引起基因表达和表观遗传调控模式的显著变化，导致造血细胞分化阻滞和增殖过度。同时，研究发现Dnmt3a突变可通过DNA低甲基化修饰而使mTOR活化增加，进而上调细胞周期关键蛋白CDK1的表达，促进造血细胞增殖。过表达的CDK1则可磷酸化组蛋白甲基化修饰酶EZH2，引起异常的组蛋白H3K27三甲基化谱。
研究人员使用mTOR的特异性抑制剂“雷帕霉素”，发现可显著抑制白血病细胞增殖，同时显著减轻小鼠的白血病症状并延长生存期，提示异常活化的mTOR可作为潜在药物作用靶点。
武汉大学中南医院简介
医院承担着武汉大学临床医学、医学检验等专业本科生、“5+3”一体化、八年制学生以及港、澳、台地区学生和20多个国家留学生的临床课程教学和教育管理工作，同时承担博、硕士研究生的教育任务。医院先后被国家卫计委授予首批三级甲等医院、全国文明单位、全国百佳医院、爱婴医院、全国卫生系统先进集体、全国援外医疗工作先进集体、全国城市医院思想政治工作先进单位、武汉市创建全国卫生城市先进集体、武汉市创建全国卫生城市突出贡献单位等荣誉称号，是湖北省文明单位、为湖北省医保异地就医转诊定点医疗机构、武汉市城镇职工、居民医保定点医
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