哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所及其他机构的研究人员日前利用全外显子组测序，发现了两个过去未知的突变。这两个突变似乎引起癌症患者对药物的意外响应以及之后的耐药。
患者是一名57岁的女性，患有转移性甲状腺未分化癌。这是一种恶性程度很高的甲状腺癌，通常在5个月内致命。不过，在接受依维莫司治疗后，这位患者在18个月内几乎完全缓解，但随后还是继续发展。
这项研究于10月9日发表在《新英格兰医学杂志》上，强调了肿瘤的重复测序可能有助于指导患者的治疗，并了解药物敏感性和耐药性。
通过测序治疗前的肿瘤和耐药的肿瘤，研究人员在治疗前肿瘤的TSC2中发现了一个无义突变，TSC2是mTOR的负调控因子。这个突变可以解释患者对依维莫司的响应。同时，他们又在耐药肿瘤中发现了一个mTOR突变，这导致患者对mTOR抑制剂的耐受。
研究小组对患者的治疗前肿瘤、耐药肿瘤和血液进行了全外显子组测序，平均覆盖度大约在300x至375x，以便弄清插入缺失和拷贝数改变。
研究人员报道，治疗前肿瘤在TSC2中含有一个无义突变。这个截断的突变使蛋白质失活，反过来激活mTOR通路。他们称，这使得有些癌症对mTOR抑制敏感，不过这种突变之前在甲状腺癌中未报道过。
他们还发现了317个SNV和44个编码的插入缺失，包括一个TP53突变和一个FLCN的移码突变，这个肿瘤抑制基因也参与了TSC2和mTOR信号。除了这些突变，耐药肿瘤还含有一个mTOR突变。
研究人员发现，对于治疗前肿瘤和耐药肿瘤，98%-100%的癌细胞都存在TP53、FLCN和TSC2突变，而mTOR突变却不存在于治疗前肿瘤细胞中，而是存在于96%的耐药肿瘤中。
他们表示，这种mTOR突变位于FRB结构域，之前并没有与耐受依维莫司相关联，也未曾在患者身上发现。不过，同源突变在裂殖酵母上报道过。带有突变的mTOR酵母同源蛋白无法与FKBP-雷帕霉素相结合。这表明人类的mTOR突变可能通过阻止结合而引起对mTOR抑制的耐受。
研究人员在细胞系中发现情况确实如此。与表达野生型mTOR的肾脏细胞相比，表达突变mTOR的细胞对雷帕霉素更加耐受。这两种细胞所表达的磷酸化S6K1水平相似，这是mTOR的一个下游靶点。然而，在雷帕霉素处理后，只有表达突变mTOR的细胞仍有磷酸化S6K1。
研究人员推测，这种mTOR突变仍可能对直接的mTOR激酶抑制剂敏感。在细胞中，他们发现的确如此。在Dana-Farber癌症研究所，一种新的mTOR激酶抑制剂正进入临床试验，而这项研究中的患者即将接受此种治疗。
