上周，CAR-T疗法传来了一条让人欣喜的消息。9月9日，国家药监局药品审评中心公示，拟将上海药明巨诺生物科技有限公司的瑞基仑赛注射液上市申请纳入优先审评。目前，中国尚未有产品获批上市，瑞基仑赛的优先审批无疑会让制药人对CAR-T疗法的商业化抱有些许期待。不过，CAR-T疗法商业化并不顺畅，最早2017年上市的两款CAR-T产品的销售额也远未达到预期。
△表1.全球上市的三款CAR-T产品
CAR-T（ChimericantigenreceptorTcell，嵌合抗原受体T细胞）是一种极为个性化的治疗，需要分离患者体内的T细胞并在体外进行特定肿瘤抗体的修饰，经过扩增后再回输至患者体内。这种个性化让CAR-T疗法的优势突出，如显著疗效、无耐药性等，但也正是因为该疗法的“个性化”，CAR-T疗法在从实验室到商业化的路上寸步难行。
△图1.CAR-T疗法原理
患者可及性低
传统的CAR-T技术需要为每位患者定制个体化的治疗方案，从每位患者体内收集各自的T细胞，随后在患者T细胞中插入一个新的基因，使其能产生某种特定蛋白。最后在体外大量扩增改造后的T细胞并回输到患者体内，从而达到消灭肿瘤细胞的目的。但该过程生产周期较长，有些患者可能会错过最佳治疗窗口，每次制备的细胞数量和质量一致性也得不到充分的保证。
此外，CAR-T的疗效存在不确定性。在某些患者身上能够发生奇迹，而在另一些患者身上却毫无反应的情况并不少见。来自不同的病人，每批T细胞的质量可能参差不齐，其他科学和生产变量（嵌入外来DNA所用的载体、细胞培养技术、运输及回输到患者体内的时机、选择的化疗方案）都会使结果难以预料，从而导致患者出现不同的不良反应。
△表2.CAR-T常见不良反应
价格高昂
除了以上情况，“因人而异”带来的另一个问题是不可避免的成本飙升，而飙升的成本最终还是要落到患者身上。为了避免移植免疫排斥，每个新患者都需要重新制备一次T细胞，从而导致该方法成本昂贵。比如诺华的Kymriah售价为475000美元，Gilead的Yescarta售价为373000美元），这样的费用对于普通患者来说确实是难以承担。
为了解决CAR-T疗法价格较高的问题，有些企业尝试着开发通用型CAR-T疗法，即从健康人体内提取分离T细胞，进行基因改造，使其既能规避移植后的免疫排斥反应，又能发挥既定的抗癌作用。使用该技术可以一次性制备、储存大量的CAR-T细胞，当有患者需要CAR-T细胞的时候，可以“随取随用”。但这样的尝试似乎不算顺利，Juno的JCAR015、KitePharma的KTE-C19，以及Cellectis的UCART123都分别出现过患者在治疗过程中死亡的事件。
标准化之困
难以控制的高成本背后其实是难以形成的标准化工作流程。个体化差异导致T细胞的备置周期不同，这种情况下，极难形成标准化的工作流程，而标准化工作流程是医疗产品商业化中控制成本极其重要的一环。目前，工业界仍没有开发出一个成熟的，完全可被接受的Car-T生产工艺过程，许多Car-T产品都在使用人工操作，非常耗时耗力，且难以扩大，失败率较高（成功率最高的吉利德在ZUMA-1中也有近10%）。
△图2.Car-T制备流程
碰壁实体瘤
当然，即使CAR-T疗法上市困难重重，也并非做不到，但上市后如何挣到让人满意的销售额又是另一个问题。尽管Car-T已经获批了以B细胞上CD19为靶点的DLBCL、PMBCL以及ALL在内三个适应症，但市场上对Car-T主要的担忧在于其靶点较少、适应症较少，市场受限。尤其是在约占了所有人恶性肿瘤90%的实体瘤领域，CAR-T疗法深受靶点选择之困。
CAR-T识别的靶点必须要表达在细胞膜表面。而在实体瘤里，寻找合格的CAR-T靶向的细胞膜蛋白着实不易。大家熟悉的HER2、GPC3、Mesothelin、GD2、CAIX等其实都是TAA（TumorAssociatedAntigen肿瘤相关抗原），很可能埋下安全的隐患，即靶向正常组织。据报道，在治疗转移性结直肠癌的临床试验中，患者在输注靶向HER2的CAR-T细胞后，发生了急性肺水肿，并最终死于呼吸衰竭，研究发现正常肺组织细胞存在低表达的HER2蛋白。
不过，尽管实体瘤癌细胞存在大量异质性与演进性，实体瘤Car-T仍是众多肿瘤研究者与医生们积极探索的领域，已经有诸多针对实体瘤的Car-T临床试验在全球展开，并且展现出了不错的前景。
△表3.Car-T部分实体瘤进展情况，数据来源：clinicaltrials，财通证券研究所
结语
即使困难重重，也不可否认CAR-T疗法的潜在价值。作为抗肿瘤治疗的前沿技术应用，CAR-T产品仍然有不断升级并扩大适应症的预期。此外，技术的进步也在推动着CAR-T产品安全性和耐受性提高，提升临床应用的前景。在目前，国内开展的CAR-T临床试验数量已经多达23项，仅次于美国，这也是中国首次在新药研发领域走到国际前列。对于新药研发刚刚起步的中国而言，或许有弯道超车的可能。
参考出处：
1.财通证券《道由白云尽，春与青溪长，看好Car-T行业长期发展》
2.https://mp.weixin.qq.com/s/lDh9bp1Is4sbSbVBQyzk6w
3.https://mp.weixin.qq.com/s/ajTXYe3qjG6oAldQ4mwiDw
4.http://www.yyjjb.com.cn/yyjjb/20.shtml
