美科学家开发双特异性CAR-T，挑战HIV功能性治愈 | Nature子刊

8月31日，NatureMedicine杂志上发表了由美国哈佛医学院、Ragon研究所、宾夕法尼亚大学Perelman医学院等研究机构合作的一项最新研究，论文介绍了一种新的双特异性CAR-T细胞免疫疗法。这种工程化CAR-T细胞能够减少HIV感染后的病毒血症，具有增殖力强、可抵抗T细胞耗竭等特点，而且在结合抗逆转录病毒疗法的情况下可加速对HIV的抑制，减轻组织的病毒负担。

JimRiley教授是论文的通讯作者之一，他表示：“相对简单地改变工程化T细胞的方法会导致T细胞效能和耐用性的巨大变化。这一发现对于利用工程T细胞抗HIV感染和癌症具有重要意义。”

来源：NatureMedicine

全球有超过3500万人感染HIV病毒。现今，抗逆转录病毒疗法已是一种非常有效的疗法，但这一疗法仅可控制而非治愈艾滋病。阻碍艾滋病治愈的主要障碍是HIV的病毒库，HIV在感染人体后约4-6周后，就可以完成病毒库的建立。病毒库隐藏在被感染细胞的基因组中，储藏有HIV的基因拷贝。如果中断抗逆转录病毒治疗，HIV能够快速复制新的拷贝，最终导致艾滋病的发展。此外，药物的获取以及终生坚持每日服药对于许多HIV感染者来说也是一个很大的障碍。因此，研究学者们一直探索着艾滋病功能性治愈的方法。

在这项研究中，研究小组合作设计了一种新的HIV特异性CAR-T细胞，这种新的双特异性CAR-T细胞含有两个CAR，同时表达4-1BB/CD3-ζ和CD28/CD3-ζ内域。每个CAR都有一个CD4蛋白，靶向HIV感染的细胞和一个共刺激域，增强了CAR-T细胞的免疫功能。第一个CAR包含的4-1BB共刺激域能激发细胞的增殖和持久性，第二个CAR包含的CD28共刺激域能增强杀死受感染细胞的能力。

此外，研究人员还为T细胞添加了C34-CXCR4，这种蛋白质可防止HIV附着感染T细胞。最终产生的长效CAR-T细胞能响应HIV感染，有效杀死受感染的细胞，而且自身对HIV感染也具有部分抵抗力。

C34-CXCR4及其对CD4+CAR-T细胞的保护作用（来源：NatureMedicine）

在使用这种双特异性CAR-T细胞治疗感染HIV的小鼠时，研究小组发现，与未接受治疗的动物相比，感染小鼠经双特异性CAR-T细胞治疗后，体内的HIV复制较慢，被HIV感染的细胞更少。并且治疗减少了小鼠血液中的病毒数量，CD4+T细胞也得以保留。另外，当研究人员在HIV感染的小鼠中将双特异性CAR-T细胞与抗逆转录病毒疗法结合使用时，更快地抑制了病毒，而且病毒库比仅用抗逆转录病毒疗法治疗的小鼠更小。

双特异性CAR-T细胞对HIV复制的控制（来源：NatureMedicine）

“我们相信这一研究支持将CAR-T细胞疗法用作一种新工具来靶向HIV病毒库，实现对艾滋病毒的功能性治愈。”本文通讯作者、哈佛医学院教授ToddAllen说道。

参考资料：

1#Davenport,M.P.etal.FunctionalcureofHIV:thescaleofthechallenge.NatureReviewsImmunology(2018)

2#Maldini,C.R.etal.DualCD4-basedCARTcellswithdistinctcostimulatorydomainsmitigateHIVpathogenesisinvivo.NatureMedicine(2020)

3#NovelDualCARTcellimmunotherapyholdspromisefortargetingtheHIVreservoir（来源：MedicalXpress）