为了与周围微环境进行联系，肿瘤细胞会主动释放大量的胞外囊泡，包括外泌体、微泡或微粒、以及凋亡小体。这些由肿瘤释放的EV，在肿瘤患者的体液中是非常丰富的，它们在促进肿瘤生长和进展中起到了关键作用。例如，NCI-H460肿瘤细胞系释放含有EMMPRIN（一种在肿瘤细胞内高表达的跨膜糖蛋白）的MV，MV包裹的EMMPRIN通过促进成纤维细胞中的基质金属蛋白酶的表达，从而促进肿瘤细胞的侵袭和转移。肿瘤细胞外泌体还可以递送有活性的Wnt蛋白以调节靶细胞b-catenin相关的基因表达。肿瘤细胞释放含有P-选择素糖蛋白配体1（P-selectinglycoproteinligand1）的微粒会加速体内血栓的形成，这样通过靶向P-选择蛋白糖蛋白配体1，研究人员就能够预防血栓的形成。虽然这些研究有阻止肿瘤细胞转移潜力，但是肿瘤细胞有活性的外泌体是如何被分泌的机制仍然不清楚。之前的研究表明在肿瘤发生期间外泌体的活性会增加，但是在此过程中肿瘤细胞进行胞吐过程的分子机制需要进一步阐明。
1月9日，NatureCommunications杂志发表了来自南京大学张辰宇、曾科课题组、南京中医药大学胡刚课题组以及美国佐治亚州立大学YuanLiu课题组的研究成果，他们发现，丙酮酸激酶M2型——肿瘤细胞进行无氧糖酵解的关键酶，在促进外泌体从肿瘤细胞的释放的过程中发挥关键作用。研究人员发现，磷酸化突触体相关蛋白23在肿瘤细胞中是PKM2的磷酸化底物，调控分泌颗粒或包含外泌体的多泡体的停留和释放。在外泌体分泌期间，磷酸化的PKM2会形成具有低丙酮酸激酶活性和高蛋白激酶活性的二聚体结构，然后与细胞膜附近的SNAP-23结合，导致SNAP-23的95位丝氨酸的磷酸化和肿瘤细胞外泌体释放的上调。SNAP-23的磷酸化突变体的表达会显着减少PKM2介导的外泌体释放，而SNAP-23磷酸化模拟体的表达会rescue由PKM2敲低造成的低水平外泌体的释放量。由此研究人员得出结论，PKM2的磷酸化和二聚体化，不仅可以转换肿瘤细胞代谢从氧化磷酸化到无氧糖酵解，还可以通过直接磷酸化SNAP23促进肿瘤细胞外泌体的分泌。
图1：PKM2通过SNAP23促进外泌体的释放
图2：PKM2直接磷酸化SNAP23的95位丝氨酸位点
图3：SNAP23的Ser95磷酸化促进外泌体的释放
参考文献：WeiY,WangD,JinF,BianZ,LiL,LiangH,LiM,ShiL,PanC,ZhuD,ChenX,HuG,LiuY,ZhangCY,ZenK.PyruvatekinasetypeM2promotestumourcellexosomereleaseviaphosphorylatingsynaptosome-associatedprotein23.NatCommun.2017Jan9;8:14041.
