国际期刊《Cell》：肿瘤免疫治疗的挑战和方案

嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法是一种新型癌症疗法，该疗法对急慢性白血病有较好效果，但对实体瘤还有待完善。
同时存在一定挑战，主要是需要建立一套可靠、安全、高效率的平台，并且扩大肿瘤种类适用范围，而合成生物学方法在细胞工程的使用，提供了用于免疫细胞规划（programmingimmunecells）的工具集，这里介绍如何使用这些工具来设计下一代智能T细胞进行精准治疗。
活体细胞治疗方法特点：完成复杂的感知及功能响应
活体治疗方法作为免疫T细胞的重要理念，不同于无生命平台和工具，能够智能感知并进行积极响应的，从而在治疗癌症时发挥极大的功效。
免疫T细胞疗法反映出医药行业多种研究方法的融合
免疫T细胞疗法结合并发挥三种传统治疗方案的长处，结合系统生物学和细胞工程的相关技术，已成为一个强大而有效的可对抗复杂疾病的细胞诊疗平台


图1：免疫T细胞疗法提供复杂疾病(如癌症)的新的解决平台：疗性的T细胞结合传统治疗方法的元件，集成智能感知和应答剂；同时合成生物学提供免疫治疗细胞编程的工具和方法，来自《Cell》
T细胞疗法临床体验：经验教训
过去20年，T细胞注射疗法的可行性和安全性都得到了证明。开始注射肿瘤浸润性淋巴细胞治疗黑色素瘤时，发现T细胞受体识别多肽和本体MHC分子存在匹配亲和力的问题。经过改进，得到了可多重识别T细胞的分子嵌合抗原受体(CARs)。它对常见靶标CD19有着较高的靶向准确率。当然它也存在需要改进的地方，如毒副反应，反应持久性等


图2：TCR，CAR示意图，来自《Cell》
实体瘤带来的挑战
免疫细胞在肿瘤治疗上最大的挑战是实体瘤。科学家进行了很多尝试。如：采用注射携带TCRs或CARs的T细胞来进行免疫治疗；发现了TCR与MAGE家族的强烈交叉毒性反应；对除了CD19的其他靶标的实验等。从中我们得知：
1.T细胞特异性非常重要。
2.携带TCRs的T细胞毒性很难预测。
3.会有不可预期的毒副作用。
癌症免疫治疗的多元化挑战和解决方案
针对癌症多维度的挑战，T细胞疗法需具备五项功能来应对


图3：免疫T细胞疗法需要具备的五项功能，来自《Cell》
1.患处的达到主要针对实体瘤
目前尚无明显进展。
2.病灶的精准识别性
将T细胞识别重定向到指定的抗原，是嵌合抗原受体的核心进展。工程化CAR和TCR提供了重新靶向T细胞的方法，包括它们的活化和它们的细胞毒性作用。
可能的方案：新型的识别受体和系统。例如：“与门线路”-识别结合的多重抗原；“非门线路”-对正常细胞抗原的区别对待；“或门线路”-双抗原靶向CARs；调节亲和性受体等。


图4：提高细胞免疫疗法的新方案，来自《Cell》
3.细胞增殖与临床效果的持久性
有效的细胞增殖是临床疗效的最佳体现。T细胞需要扩展靶向比例，以消除体内肿瘤。方案：通过多结构域结合、调整T细胞消耗、增强淋巴细胞代谢等，增强细胞增殖。同时考虑生命周期较长，比如人的生命周期较属的长，p53同种类型调节人类T细胞衰老，但不调节小鼠T细胞。而具有更长端粒的人T细胞亚群更适合过继疗法（adoptivetherapy）。
4.抵抗负向微环境
特别是对于实体瘤，仅仅关注将T细胞群体靶向肿瘤不足以满足临床疗效，因为许多实体瘤具有免疫抑制微环境。肿瘤产生免疫抑制环境直接下调T细胞的情况下，可能需要额外的工作允许工程化T细胞持续增殖和产生效果。
方案：抑制抗体疗法；“忽视”抑制信号；重塑微环境。
5.控制机制
在几乎所有的T细胞临床试验中，都存在严重的不良反应，控制很重要，因为T细胞是自主的–一旦它们被转移到患者，就几乎不能做到控制它们。
方案：消灭“开关”；药物控制的“on-swith”CARs；信号调节的CARs；反馈式控制。
免疫细胞疗法与精准医学


图5：A-免疫细胞疗法；B-系统生物学应用；C-结合精准医学，来自《Cell》
最近几年肿瘤免疫治疗盛行，作为治疗性的T细胞起着主导作用，同时早期的临床经验也暴露出很多挑战，特别是在可靠，安全，有效的平台建立上以及针对实体瘤的局限性。幸运的是，免疫治疗的兴起与合成生物学和基因组学领域结合，科学家们正在开发有效的工具和方法，以解决T细胞介导的癌症治疗的痛点，工程细胞治疗可能是合成生物学应用的主要的检验平台之一。免疫细胞治疗也是是精确治疗的主要应用实践之一。
我们已经进入了一个不平凡的精准生物信息时代，开始获得关于肿瘤的高度详细的信息–哪些抗原存在，哪种类型的抑制分子存在，以及这些是如何分布在组成肿瘤的不同细胞生态系统里（Tiroshetal。，2016）。我们现在有可能使用信息数据来设计优化的治疗反应系统，识别分子特征，攻击肿瘤细胞。我们还可以使用我们新兴的合成生物学工具构建这些系统。如果我们能够成功地将精准生物信息与精准细胞治疗相结合，使得这种信息数据的应用方法变得可行，推动精确医学的概念实现。
最后，虽然我们在这里仅限于使用工程化的免疫细胞来治疗癌症，但是本文讨论的原理也可以用于设计靶向治疗其他疾病的细胞疗法，包括自身免疫，感染，炎症，变性和纤维化等，可以像癌症一样，来接受能够识别和局部应答复的智能细胞治疗的秘密武器。。
参考：
1.Cell：ThePrinciplesofEngineeringImmuneCellstoTreatCancer
2.CD19-targetedTcellsrapidlyinducemolecularremissionsinadultswithchemotherapy-refractoryacutelymphoblasticleukemia.Brentjens，R.J.，Davila，M.L.etal.Sci.Transl.Med.2013；5：177ra38
3.ChimericantigenreceptorTcellsforsustainedremissionsinleukemia.Maude，S.L.，Frey，N.，Shaw，？etal.N.Engl.J.Med.2014；371：1507–1517
4.CD19CAR-TcellsofdefinedCD4+：CD8+compositioninadultBcellALLpatients.Turtle，C.J.，Hanafi，L.-A.etal.J.Clin.Invest.2016；126：2123–2138
5.Tcellswithchimericantigenreceptorshavepotentantitumoreffectsandcanestablishmemoryinpatientswithadvancedleukemia.Kalos，M.，Levine，B.L.etal.Transl.Med.2011；3：95ra73