PD-1/PD-L1、CTLA-4等第一代免疫检查点抑制剂研究方兴未艾，新一代免疫治疗靶点赛事已开启。TIGIT抑制剂Tiragolumab联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗率先取得了亮眼成绩，两代ICI结合擦出了哪些火花？
专家简介
周彩存教授
随着PD-1/PD-L1、CTLA-4等第一代免疫检查点抑制剂获批并成功应用于临床，现今免疫治疗已成为肿瘤治疗不可或缺的一部分，改变了肿瘤治疗的格局。然而当前的ICI适用人群有限，仍有很大部分患者未能从中获益[1]。如何扩大免疫治疗获益患者群体并进一步提高肿瘤免疫治疗的疗效，靶向于其他肿瘤抑制途径的新一代的ICI，如TIGIT、LAG-3、TIM-3抑制剂等，成为了业内探索的目标。
图1.不同瘤种中PD-1/PD-L1抑制剂患者获益情况
新一代ICI赛事已开启，TIGIT抑制剂Tiragolumab率先取得了亮眼成绩。2020年5月14日，罗氏宣布CITYSCAPE研究的双阳性结果[2]，这是第一项评价Tiragolumab联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab)对比安慰剂联合阿替利珠单抗作为PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗的疗效和安全性的随机对照II期临床研究。结果显示，与安慰剂联合阿替利珠单抗治疗相比，Tiragolumab联合阿替利珠单抗可以显著提高患者客观缓解率。该研究的完整结果亦在今年ASCO线上会议的口头报告中展示。
图2.ASCO上CITYSCAPE研究公布
同时阻断TIGIT与PD-L1可增强NK细胞的抗肿瘤活性并激活肿瘤特异性T细胞
▍TIGIT可抑制NK细胞与T细胞的抗肿瘤效应
TIGIT是一种免疫检查点蛋白，其在淋巴细胞，尤其在效应CD8+T细胞和自然杀伤细胞中高表达。研究发现TIGIT可以在肿瘤免疫循环的多个步骤中抑制免疫细胞[3]，当NK细胞和T细胞表面的TIGIT与肿瘤细胞表面高表达的脊髓灰质炎病毒受体相结合时，NK细胞和T细胞的肿瘤细胞杀伤作用被抑制[4]。
图3.TIGIT对肿瘤免疫循环的抑制作用[3]
▍阻断TIGIT可逆转NK细胞耗竭并促进NK细胞依赖性肿瘤免疫
2018年，国际顶级期刊NatureImmunology杂志上刊登了一项关于TIGIT的重要研究成果[5]。
研究显示，肿瘤发展过程中TIGIT可导致NK细胞耗竭，抗TIGIT单抗可逆转NK细胞耗竭并促进NK细胞依赖性肿瘤免疫。此外，阻断TIGIT后会以NK细胞依赖性方式产生有效的肿瘤特异性T细胞免疫，该方式可增强以激活T细胞免疫为主要途径的PD-L1抑制剂的治疗效果。
TIGIT和PD-L1均在肿瘤免疫抑制中发挥重要作用，阻断这两种途径可协同激活T细胞并增强NK细胞的抗肿瘤活性。两者结合是一种有前途的抗癌治疗策略，有望增加患者对免疫治疗的反应，扩大可能受益人群的范围。
图4.阻断TIGIT可激活NK细胞与T细胞的抗肿瘤效应[6]
CITYSCAPE研究荣登ASCO，两代ICI强强联手，共克肺癌一线治疗难题
▍CITYSCAPE研究主要分析结果：Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗可带来ORR和PFS获益
Tiragolumab是一种靶向于TIGIT的单克隆抗体，由罗氏自主研发，它与TIGIT结合后可以阻断TIGIT与CD155之间的相互作用。一项关于Tiragolumab单药或Tiragolumab联合阿替利珠单抗用于多种实体瘤治疗的临床研究（GO30103研究，NCT02794571）正在进行中。研究初步结果显示，Tiragolumab单药或联合阿替利珠单抗的耐受性良好，且Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗显示出积极疗效。
为了进一步验证Tiragolumab联合阿替利珠单抗一线治疗NSCLC患者的有效性与安全性，罗氏开展了Tiragolumab的II期临床研究CITYSCAPE。CITYSCAPE是一项在全球开展的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照II期临床研究，纳入了135例未经化疗的PD-L1阳性（经22C3IHCpharmDxDako检测，TPS≥1％）、局部晚期不可切除或转移性NSCLC患者。
患者按照1:1的比例被随机分配接受Tiragolumab+阿替利珠单抗或安慰剂+阿替利珠单抗治疗，直至发生疾病进展或丧失临床获益，以比较Tiragolumab+阿替利珠单抗联合治疗与安慰剂+阿替利珠单抗治疗的有效性与安全性。共同主要终点为研究者评估的ORR和PFS。次要终点包括缓解持续时间，安全性和总生存期。探索性终点是PD-L1状态对ORR和PFS的影响。
初步分析（数据截止至2019年6月30日，中位随访5.9个月）结果显示，TA组在意向治疗(ITT)人群中达到了两个共同主要终点。与安慰剂+阿替利珠单抗相比，Tiragolumab联合阿替利珠单抗的ORR得到改善，中位PFS得到提高（5.42个月vs3.58个月），疾病进展或死亡风险下降43%（HR=0.57，
95%CI：0.37-0.90）。
图6.2020ASCO:CITYSCAPE研究主要研究ORR与PFS结果
另外，自主要分析之后继续随访6个月（数据截止至2019年12月2日，中位随访10.9个月），在ITT人群中观察到，与安慰剂+阿替利珠单抗相比，Tiragolumab+阿替利珠单抗联合治疗组的ORR和中位PFS（5.55个月vs3.88个月）（HR=0.58，95%CI：0.38-0.89）均有显著改善。
图7.2020ASCO：继续随访6个月后ITT人群的ORR结果
图8.2020ASCO：继续随访6个月后ITT人群PFS结果
▍PD-L1高表达人群可能更能从Tiragolumab+阿替利珠单抗联合治疗中获益
在PD-L1高表达(TPS≥50%)患者中开展的探索性分析显示，与安慰剂+阿替利珠单抗治疗相比，Tiragolumab+阿替利珠单抗联合治疗组的ORR显示出具有临床意义的改善(66%vs24%)，疾病进展或死亡风险下降70%（中位PFS为未达到vs4.11个月；HR=0.30，95%CI：0.15-0.61）。
图9.2020ASCO：继续随访6个月后PD-L1高表达人群ORR结果
图10.2020ASCO：继续随访6个月后PD-L1高表达人群PFS结果
▍Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗安全性良好
安全性数据表明，Tiragolumab联合阿替利珠单抗给药的耐受性良好。两种免疫疗法联合给药时，3-5级不良事件(AE)的发生率与安慰剂+阿替利珠单抗治疗相似，两组5级AE发生率亦相似。免疫联合治疗组的免疫介导不良事件发生率较安慰剂+阿替利珠单抗组略高，但主要为1-2级的皮疹与输注相关反应，临床上可控。
图11.2020ASCO：CITYSCAPE研究安全性结果
图12.2020ASCO:CITYSCAPE研究免疫相关不良事件
CITYSCAPE试验的成功有望推动Tiragolumab+阿替利珠单抗的联合治疗模式成为NSCLC一线治疗新方式，使更多患者获益。
▍探索新的免疫治疗模式，两项Tiragolumab相关III期临床研究正在开展
基于良好的Tiragolumab的II期研究数据，为致力于探索新的免疫疗法，近期罗氏公司启动了两项III期临床试验（SKYSCRAPER-01和SKYSCRAPER-02），旨在评估Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗某些类型的肺癌患者的获益情况。
SKYSCRAPER-01研究：比较Tiragolumab+阿替利珠单抗与安慰剂+阿替利珠单抗用于未经治疗的PD-L1阳性NSCLC患者的有效性与安全性的III期临床研究，于2020年3月4日启动[7]。
SKYSCRAPER-02研究：比较Tiragolumab+阿替利珠单抗+化疗与安慰剂+阿替利珠单抗+化疗在广泛期小细胞肺癌患者中有效性与安全性的III期临床研究，于2020年2月5日启动[8]。
总结
作为新的免疫治疗靶点，TIGIT及其抑制剂Tiragolumab备受业内关注。CITYSCAPE试验结果显示，ITT人群和PD-L1高表达人群均可从Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗中获得有意义的、持续性的ORR和PFS改善，且安全性良好，可耐受。Tiragolumab联合阿替利珠单抗的组合模式或许有望成为NSCLC一线治疗新选择，期待Tiragolumab两项III期临床试验的结果。
参考文献：
[1]JanssenOncology.[EB/OL].[2020-06-01].https://johnsonandjohnson.gcs-web.com/static-files/45018ca0-f7ac-4296-bbd3
[2]Rochetopresentfirstclinicaldataonnovelanti-TIGITcancerimmunotherapytiragolumabatASCO.[EB/OL].[2020-05-31].
https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-05-14.htm
[3]NicholasA.Manierietal.TIGIT:AKeyInhibitoroftheCancerImmunityCycle.TrendsinImmunology.2017;38(1):20-28.
[4]BiJ,etal.T‐cellIgandITIMdomainregulatesnaturalkillercellactivationinmurineacuteviralhepatitis.Hepatology,2014,59(5):1715-1725.
[5]QingZhang,etal.BlockadeofthecheckpointreceptorTIGITpreventsNKcellexhaustionandelicitspotentanti-tumorimmunity.NatureImmunology,2018;(19):723-732.
[6]AnaStojanovicandAdelheidCerwenka.Checkpointinhibition:NKcellsenterthescene.NatureImmunology.2018;(19):650-652.
[7]AStudyofTiragolumabinCombinationWithAtezolizumabComparedWithPlaceboinCombinationWithAtezolizumabinPatientsWithPreviouslyUntreatedLocallyAdvancedUnresectableorMetastaticPD-L1-SelectedNon-SmallCellLungCancer(SKYSCRAPER-01).[EB/OL].[2020-06-01].
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04294810
[8]AStudyofAtezolizumabPlusCarboplatinandEtoposideWithorWithoutTiragolumabinPatientsWithUntreatedExtensive-StageSmallCellLungCancer(SKYSCRAPER-02).[EB/OL].[2020-06-01].
