在靶向治疗和免疫治疗来临之前，晚期黑色素瘤的5年生存很差，只有不到10%，目前，免疫治疗（CTLA-4，伊匹木单抗；PD-1，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗）和靶向治疗用于黑色素瘤都已获得批准。纳武利尤单抗一线治疗黑色素瘤的3年和4年OS率分别为51%和46%，KEYNOTE-001研究中，帕博利珠单抗用于黑色素瘤的5年OS率为34%。
之前结果显示，帕博利珠单抗单抗对比伊匹木单抗可改善晚期黑色素瘤患者的PFS和OS。近日，KEYONTE-006研究公布了5年长期随访结果，结果刊登在《LancetOncology》，并同时刊发了专家述评。
专家观点
1.黑色素瘤需要免疫治疗
目前，检查点抑制剂治疗是转移性黑色素瘤患者的标准治疗方案。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抗体-伊匹木单抗是首个被证明可改善转移性黑色素瘤患者生存的免疫治疗药物。虽然治疗应答的患者比例较低，但约20％的患者实现了肿瘤的长期控制。这些研究结果为治愈晚期黑色素瘤带来了希望。
2.免疫治疗疗效
CarolineRobert和同事开展的KEYNOTE-006，是一项III期随机临床研究，数据显示，帕博利珠单抗对比伊匹木单抗对黑色素瘤更有效。帕博利珠单抗组和伊匹木单抗组分别有42%和17%的患者产生客观缓解，中位无进展生存分别为8.4个月和3.4个月（HR0.57，95%CI0.48~0.67，P0.0001），总生存分别为32.7个月和15.9个月（HR0.73，95%CI0.61~0.88，P=0.00049）。
而帕博利珠单抗的疗效与纳武利尤单抗类似。但是，伊匹木单抗+纳武利尤单抗似乎是黑色素瘤患者目前最有效的免疫治疗方案，特别是在PD-L1阴性，或高肿瘤突变负荷，或脑转移亚组患者中。另外，BRAF+MEK抑制剂是BRAF突变黑素瘤患者的替代治疗方案。因此，个性化一线治疗方案应根据患者的临床情况而定。
3.患者应该用PD-1抗体治疗多久？
KEYNOTE-006的5年随访结果显示，帕博利珠单抗和伊匹木单抗的5年OS率分别为38.7％和31.0％，这显示了帕博利珠单抗较伊匹木单抗具有较明显的优势。但是，帕博利珠单抗组只有23％的患者4年时无疾病进展，现在问题来了，患者应该用PD-1抗体治疗多久？
在KEYNOTE-006研究中，有19%的患者完成了预设的帕博利珠单抗治疗方案。这些患者主要是对治疗有应答的患者，21例达到完全缓解，69例获得部分缓解，13例疾病稳定。治疗终止后，有8例部分缓解患者在2年后达到完全缓解，这显示出了患者对免疫治疗的持续应答。在达到完全缓解、部分缓解和疾病稳定的患者中，分别有76%、77％的患者仍在缓解。
4.再次接受免疫治疗存在的问题
从帕博利珠单抗治疗结束至进展的中位时间为33.3个月。疾病稳定患者进展的时间早于完全缓解和部分缓解的患者。最常见的进展部位是淋巴结，其次是肝脏。已知的是，免疫治疗期间和之后淋巴结会发生变化，但是仅通过放射学评估很难区分疾病进展和假性进展。
在KEYNOTE-006研究中，仅在3例患者中通过检测证实了疾病进展，13例疾病进展患者接受了再一次的帕博利珠单抗治疗，这些再次治疗的患者的初次结果显示出了一定的有效性，有7例患者显示应答。但应谨慎地得出结论：2例患者在完全切除进展病灶后有持续应答。其他5例患者中有3例患者“再次治疗之前进展，再次治疗之后缓解”，是基于放射学评估的淋巴结大小的增加和减少。
在今年ASCO大会上，有一项关于再次接受PD-1抗体的回顾性研究，在中位治疗间隔约1年后，对34例患者进行了回顾性分析。结果显示，34例患者中仅有5例患者对PD-1抗体的再治疗有反应，而约60%的患者发生进展。有趣的是，在这5例患者中，有3例患者对初始PD-1抗体有缓解，2例对初始治疗进展。
5.具长期控瘤潜力，需评估最佳持续时间
总之，KEYNOTE-006研究长期随访结果显示了帕博利珠单抗具有长期控制肿瘤的潜力。尽管如此，大多数患者随后还会进展。虽然患者可以对再治疗产生应答，但再次治疗的疗效似乎较低。目前需要临床来评估帕博利珠单抗治疗黑色素瘤的最佳持续时间。目前的数据显示，在PD-1抗体治疗下获得完全缓解的患者有很大的机会保持疾病无复发。
KEYNOTE-006主要研究结果
2013年9月18日至2014年3月3日，共入组了16个国家87个地区的晚期黑色素瘤患者，随机分配接受帕博利珠单抗和伊匹木单抗治疗。
2018年12月3日数据截止时，两组分别有42%和17%的患者达到客观缓解，两组中分别有14%和3%的患者完全缓解，分别有28%和13%的患者部分缓解。两组中分别有26%的患者缓解持续了至少42个月。中位缓解持续时间分别为53.5个月和未达到。
数据截止时，帕博利珠单抗组和伊匹木单抗组分别有58%和62%的患者死亡。中位OS分别为32.7个月和15.9个月（HR0.73，95%CI0.61~0.88，P=0.00049）。5年OS率分别为38.7%和31%，两组分别有74%的患者无进展生存，中位PFS分别为8.4个月和3.4个月（HR0.57，95%CI0.48~0.67，P0.0001）
在亚组分析中，接受一线帕博利珠单抗和伊匹木单抗的中位OS分别为38.7个月和17.1个月（HR0.73，95%CI0.57~0.92，P=0.0036），接受一线帕博利珠单抗和伊匹木单抗的中位PFS分别为11.6个月和3.7个月（HR0.54，95%CI0.44~0.67，P0·0001）
