宜明昂科IMM0306临床试验,注射用IMM0306治疗难治或复发性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤的单次及多次给药安全性与耐受性以及药代动力学的I期临床试验
试验目的
主要目的
评价注射用IMM0306治疗难治或复发性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤的安全性和耐受性及药代动力学特征。
次要目的
评价注射用IMM0306的免疫原性和初步疗效。
探索性目的
(1)探索生物标志物与安全性的相关性;
(2)探索注射用IMM0306药代动力学特征以及注射用IMM0306的暴露量与疗效相关的生物标志物，以及不良事件之间的关系。
试验设计
试验分类：安全性
试验分期：I期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、自愿签署知情同意书，了解本研究并愿意遵循而且有能力完成所有试验程序;
2、男女不限，年龄≥18岁;
3、符合2016年WHO的淋巴组织类的标准，经组织病理学诊断复发或难治性CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)，包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区B细胞淋巴瘤(MZL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT-L)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)/慢性淋巴细胞白血病(CLL)等。
其中，惰性B-NHL需接受过至少1线标准方案治疗失败，侵袭性的B-NHL需接受过2线或2线以上标准方案治疗失败：
a)至少有一种方案含抗CD20单克隆抗体单药或联合治疗;
b)分型为MCL或CLL/SLL的患者需接受过BTK抑制剂(如伊布替尼)治疗;
注：复发定义为经过标准方案充分治疗达缓解后疾病进展;难治性定义经过标准方案充分治疗未获缓解，或治疗期间/充分治疗结束6个月内疾病进展
4、剂量递增阶段至少有一个可测量或可评估肿瘤病灶;研究扩展阶段至少有一个可测量肿瘤病灶。可测量病灶：淋巴结最长直径≥15mm，其他部位转移病灶≥10mm;之前接受过放疗等局部治疗的病灶，如果已被证明疾病进展，视为可测量病灶;
5、美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分体能状态为0～1分;
6、预计生存期至少3个月;
7、既往抗肿瘤治疗离本研究首次给药间隔需满足以下情况：
●既往接受过抗CD20单抗，需停药大于4周;n既往使用过化疗药物者，需停药3周以上;
●既往接受过小分子靶向治疗者需停药超过1周或5个药物半衰期(以时间长者为准);
●既往接受过免疫检查点抑制剂治疗者需停药8周以上;
●既往接受过手术、姑息放疗、使用过其他抗肿瘤药物(包括大分子靶向药物、免疫调节剂、具有明确抗肿瘤作用及非霍奇金淋巴瘤适应症的中成药等)者需间隔4周以上;
8、已从以前治疗的毒性反应中恢复至CTCAEv5.0等级评分≤1级(残留的脱发效应除外)或基线水平;
9、有适宜的器官及造血功能：
1)中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.0×109/L(首次给药前1周内未用短效升白药，首次给药前3周内未用长效升白药);
2)患者首次给药前2周内未接受过血小板输注治疗及促血小板生成素(TPO)治疗，且血小板≥75×109/L(无骨髓受侵)/≥50.0×109/L(已骨髓受侵);
3)患者首次给药前2周内未接受过红细胞输注治疗，8周内未接受过促红细胞生成素(EPO)治疗，且血红蛋白≥80g/L;
4)血清肌酐≤1.5倍正常值上限(ULN)或内生肌酐清除率(CCr)≥50mL/min;对基线时尿试纸检测显示尿蛋白≥2+的患者，需进行24小时尿蛋白定量检测，其结果应1g;
5)未累及肝脏的患者谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)≤3.0倍ULN;累及肝脏患者AST和谷丙转氨酶ALT≤5.0倍ULN;
6)血清总胆红素(TBIL)≤1.5倍ULN;
7)国际标准化比值(INR)≤2倍ULN，或活化部分凝血活酶时间(APPT)≤1.5倍ULN;
10、有生育能力的女性在试验筛选前7天内的血妊娠试验为阴性;任何有生育能力的男性和女性患者必须同意在整个试验期间以及试验结束后半年内使用有效的避孕方法。根据研究者的判断，患者有生育能力是指：他/她生物学上有能力有孩子以及有正常的性生活。
没有生育能力的女性患者(即，满足至少1条以下标准)：
1)已行子宫切除术或双侧卵巢切除术，或
2)经医学确认卵巢衰竭，或
3)医学确认为绝经后(无病理性或生理性原因的情况下，至少连续12个月停经)。
排除标准
1、活动期中枢神经系统(CNS)淋巴瘤(有CNS疾病症状的患者必须进行腰穿及核磁共振(MRI)检查以排除活动性CNS淋巴瘤);
2、曾接受过异基因造血干细胞移植及其他器官移植(自体造血干细胞移植者除外)、接受过CAR-T细胞治疗者;
3、在首次给药前4周内或计划在研究期间接受减毒活疫苗;
4、过去5年内有恶性肿瘤病史的患者，但皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素瘤和宫颈原位癌彻底治愈患者和/或癌症已治愈无疾病或至少5年连续无疾病的任何恶性肿瘤患者除外;
5、患有活动性自身免疫性疾病或有病史且有可能复发的患者(如：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化，血管炎、肾小球炎等)，或高风险的患者。但以下患者若研究者评估疾病稳定可考虑入组：n只需接受激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退症;n无需进行全身治疗的皮肤疾病(如湿疹，占体表10%以下的皮疹);
6、首次给药前28天内经历过大手术或预期在本研究期间有重大手术的患者;
7、筛选前6个月内受试者存在深静脉栓塞或肺动脉栓塞;
8、首次给药前7天内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇(10mg/天泼尼松或等效剂量)或其他免疫抑制药物治疗的受试者，但不包括喷鼻、吸入性或其他途径的局部糖皮质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素;
9、需长期口服阿司匹林或其他非甾体类抗炎药、氯吡格雷等抑制小板聚集的药物(研究者评估认为可以暂停治疗，且符合入组的患者除外);
10、现患有急性肺部疾病，间质性肺病，例如间质性肺炎(由于放化疗诱发局部间质性肺炎除外)，肺纤维化等;
11、经治疗未稳定控制的系统性疾病，如糖尿病、严重的器质性心脑血管疾病;
12、患者心脏符合以下任何一种情况：
●左心室射血分数(LVEF)≤55%;
●纽约心脏协会(NYHA)Ⅱ级及以上充血性心力衰竭或活动性心脏疾病;
●需要治疗的严重心律失常(经研究者判断对试验无影响的房颤、阵发性室上性心动过速除外);
●QTc间期男性≥450ms、女性≥470ms(QTcB=QT/RR1/2);
●给药前6个月内有过心肌梗死或搭桥、支架手术;
●其他经研究者判断不适合入组的心脏疾病;
13、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，筛选期乙肝表面抗原(HBsAg)和/或乙肝核心抗体(HBcAb)阳性，且HBV-DNA高于可测量下限;筛选期HCV抗体阳性且HCV-RNA高于可测量下限的患者;
14、筛选时有不可控的严重的活动性感染证据(例如败血症、菌血症、真菌血症、病毒血症等);
15、已知受试者既往对大分子蛋白制剂/单克隆抗体，以及任何试验药物组成成分发生严重过敏反应者(CTCAEv5.0分级≥3级);
16、本研究首次给药前4周内参加过其他干预性药物或医疗器械临床试验，或正在接受其他临床试验治疗(非干预性研究除外);
17、既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆，依从性差者;
18、妊娠期或哺乳期女性;
19、研究者认为由于其他原因不适合参加该试验的受试者，如筛选期疾病快速进展等。
