FDA批准首个乳腺癌HER2低表达的靶向药物Enhertu(DS-8201a、T-DXd、Fam-trastuzumabDeruxtecan-nxki)上市
FDA批准Enhertu用于HER2低表达的乳腺癌
"近日，FDA批准了首个针对HER2低表达(HER2-low)乳腺癌的靶向药物上市，为HER2低表达乳腺癌的精准治疗指明了道路。同时，也对病理实验室报告HER2检测结果的方式产生了重大影响和变化，HER2将正式从二分法时代(阳性/阴性)迈入三分法时代(阳性/阴性/低表达)。那么，是不是HER2三分法检测很简单?"
抗HER2治疗药物的出现显著改善了HER2阳性(占15%，IHC3+或IHC2+/ISH+)乳腺癌患者的治疗及结局，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、伊尼妥单抗、T-DM1、拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼、图卡替尼等。但它们在HER2低表达(占45~55%，IHC1+或IHC2+/ISH-)乳腺癌患者中的治疗探索均以失败而告终。
直至新型ADC药物fam-trastuzumabderuxtecan-nxki(Enhertu，此前称为T-DXd或DS-8201a)的问世，打破了只有HER2阳性乳腺癌才能从抗HER2靶向治疗中获益的传统认知，HER2低表达的精准治疗时代来临。
▲ADC药物Enhertu的作用机制：Enhertu与肿瘤细胞表面的HER2蛋白(浅绿色)结合，然后通过细胞内吞作用进入细胞内，随后药物的毒素分子deruxtecan部分(黄色)被释放并杀死肿瘤细胞
DESTINY-Breast04(简称DB04)是首个在HER2低表达乳腺癌中进行的III期临床研究(参加试验的患者接受过1-2次针对转移性疾病的化疗，激素受体阳性疾病患者必须对内分泌治疗无效)，探索Enhertu相比化疗的疗效和安全性。
Enhertu获批历程
2022年4月27日，基于DB04的研究结果，FDA授予Enhertu突破性疗法认定(BTD)，用于治疗HER2低表达(IHC1+或IHC2+/ISH-)的不可切除或转移性乳腺癌。
▲参考资料1
2022年6月5日，ASCO2022年会上正式公布Enhertu的DB04研究结果(PFS几乎翻了一倍)，并同步发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)。
▲参考资料2,3(点击图片查看)
2022年6月21日，NCCN乳腺癌2022.V4版指南更新，建议Enhertu用于治疗既往至少接受过一种转移性疾病的化疗，以及HR阳性对内分泌治疗无效的HER2低表达(IHC1+或IHC2+/ISH-)乳腺癌患者(1类证据)。
▲参考资料4
2022年7月5日，ASCO乳腺癌指南(2022)快速更新，建议Enhertu用于治疗既往至少接受过一种转移性疾病的化疗，以及HR阳性对内分泌治疗无效的HER2低表达(IHC1+或IHC2+/ISH-)乳腺癌患者(强烈推荐)。
▲参考资料5
2022年8月5日，FDA正式批准fam-trastuzumabderuxtecan-nxki(Enhertu)用于治疗既往接受过化疗的不可切除或转移性、或完成辅助化疗期间或六个月内出现疾病复发的HER2低表达(IHC1+或IHC2+/ISH-)乳腺癌成年患者。
▲参考资料6
至此，Enhertu成为了全球首个被各大权威机构和指南推荐用于治疗HER2低表达乳腺癌的HER2靶向药物。通过现有HER2检测方法确定为HER2低表达乳腺癌患者将有机会接受Enhertu的治疗，抗HER2的靶向治疗获益人群从15%(HER2阳性)进一步扩大至60~70%(HER2阳性+低表达)。
▲乳腺癌中HER2表达的分布情况
什么是HER2低表达乳腺癌
HER2低表达乳腺癌(HER2-lowBC)被定义为乳腺癌细胞表面含有较低水平的HER2蛋白。HER2低表达乳腺癌约占所有乳腺癌的45%~55%。病理实验室中一种称为IHC(免疫组织化学)的检测方法可以用于确定组织活检中是否存在低水平的HER2。
在HER2阳性乳腺癌和其他过度产生HER2蛋白的癌症中，肿瘤细胞上过量的HER2蛋白会驱动癌症的生长。HER2蛋白在HER2低表达肿瘤中的作用尚不清楚。传统上，HER2低表达肿瘤被归类为HER2阴性，因为现有的抗HER2靶向药物对治疗它们无效。因此，到目前为止，HER2低表达癌症一直被当作HER2阴性来治疗。这时候病理实践中的HER2检测分析仍是二分法，即HER2阳性和HER2阴性，临床和病理医生更加关注HER2IHC3+或2+，而不怎么关心IHC0和1+。
▲HER2的二分法时代
HER2二分法时代将迈入三分法时代
随着全球首个针对HER2低表达乳腺癌的HER2靶向药物Enhertu获批上市，HER2检测的二分法时代将迈入三分法时代。临床病理实验室报告在原有HER-2阴性定义的基础上，应将HER2IHC1+或IHC2+/ISH-的患者定义为HER2低表达，而IHC结果为0定义为HER-2阴性。
▲HER2的三分法时代
不过，最近的一项研究发现，在使用IHC方法区分HER2低表达和阴性乳腺癌时，病理学家的意见并不总是一致的。美国病理家学会(CAP)对来自世界各地1,391-1,452个实验室的数据调研显示，使用当前标准HER2检测对IHC0和1+病例的一致性评价很差，仅为26%，明显低于IHC2+和3+之间的58%一致性(IHC2+和3+的58%一致性对临床影响不大，因为2+病例还需要ISH检测进一步确认)，同时，IHC0和1+病例没有进一步判断验证的过程，因此，在现实世界中这种不准确性可能导致很多患者被错误分配接受Enhertu的治疗。HER2三分法时代并没有想象的那么简单，想要实现HER2低表达的精准检测，需要对检测样本、检测流程、检测方法和cut-off值等提出较高的要求。
▲HER2低表达检测可以准确区分IHC0和1+?
目前，研究人员正在开发新的检测方法以检测HER2低表达：HER2表达的定量检测对ERBB2未扩增乳腺癌进行亚分类，研究人员确定了乳腺癌中未扩增HER2检测的最佳动态范围，然后重新设计一种检测方法以提高检测的分辨率，从而对未扩增病例中的HER2表达进行分层。但这些检测目前尚未准备好用于临床实践。期待未来有更精准的HER2低表达检测方法或规范标准发布，精准辅助HER2低表达人群的治疗和获益。
▲HER2低表达检测的新方法
综合而言，新型ADC药物Enhertu开启了HER2低表达乳腺癌的精准治疗时代，这意味着60~70%的乳腺癌患者将从抗HER2的靶向治疗中获益。同时，这也意味着HER2的检测模式需要从二分法时代迈入三分法时代：HER2阳性、HER2低表达和HER2阴性。此外，虽然目前试验的重点是乳腺癌患者，但这一结果可能对未来治疗HER2低表达的其他类型癌症患者产生影响。
参考资料：
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