白云山医药BYS10临床试验,评价BYS10片治疗RET基因融合或突变的晚期实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验
试验目的
I期主要目的
1)评价BYS10片在晚期实体瘤患者的安全性和耐受性;
2)确定BYS10片的最大耐受剂量和后续推荐剂量。
I期次要目的
1)描述BYS10片的药代动力学(PK)特征，分析药物暴露量与安全性的关系;
2)评价BYS10片在晚期实体瘤患者中的抗肿瘤疗效;
3)分析血液和/或肿瘤组织RET基因状态，及其与抗肿瘤疗效的关系;
4)检测口服BYS10片后药效动力学(PD)指标的变化以及PK/PD相关性分析。
II期主要目的
1)评价BYS10片在RET基因融合或突变的晚期非小细胞肺癌、甲状腺癌、甲状腺髓样癌及其它晚期实体瘤患者的客观缓解率;
2)进一步评价BYS10片的安全性和耐受性。
II期次要目的
1)其他抗肿瘤疗效指标的评价：包括DOR、DCR、TTR、PFS、CBR和OS;分析血液和/或肿瘤组织RET基因状态，及其与抗肿瘤疗效的关系;
2)描述BYS10片在RET基因融合或突变晚期实体瘤患者中的PK特征，分析药物暴露量与安全性和抗肿瘤疗效的关系;
3)检测口服BYS10片后PD指标的变化以及PK/PD相关性分析;
4)评价BYS10片对NSCLC脑转移患者的疗效。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：其他
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至75岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、自愿参加临床试验，并签署知情同意书
2、年龄18周岁以上(含)，75岁以下(含)
3、经组织学和/或细胞学确诊的局部晚期/转移性实体瘤患者：
I期：晚期实体瘤患者，无标准有效治疗方案，经标准治疗方案无效，或不耐受标准治疗方案的患者。
II期：所有受试者必须是经肿瘤组织学基因检验(中心实验室)为RET融合或突变(不包括同义、移码和无义突变)局部晚期/转移性实体瘤，包括以下4个队列：
队列1：接受过铂类化疗的RET基因融合非小细胞肺癌(NSCLC)。
队列2：接受过多靶点酪氨酸激酶抑制剂(凡德他尼和/或卡博替尼、安罗替尼、索拉非尼、索凡替尼、乐伐替尼)治疗的RET基因突变甲状腺髓样癌(MTC)。
队列3：接受过一线标准治疗治疗(适合放射碘治疗者须为放射碘难治)的RET基因融合甲状腺癌(TC)。
队列4：接受过一线标准治疗治疗(除非无标准治疗或研究者认为不适合标准治疗)的其他具有RET基因异常的晚期实体瘤。
4、既往接受过有RET抑制活性的多激酶抑制剂(MKI)的患者可以入组，具体药物定义可由主要研究者与申办者共同商议确定。
5、根据RECIST1.1标准或神经系统肿瘤反应评价(RANO)标准(针对颅内原发肿瘤)，筛选期至少有一个可测量病灶。
6、ECOG评分0~1。
7、预期生存时间≥3个月。
8、主要器官功能基本正常，筛选期实验室检查值符合下列标准：
●中性粒细胞绝对计数1.5×10^9/L;
●血小板75×10^9/L;
●血红蛋白90g/L或5.6mmol/L，要求过去1周内没有输注浓缩红细胞(pRBC)，可允许稳定剂量的促红细胞生成素(≥3个月)治疗;
●肌酐清除率(Cockcroft-Gault公式)≥30mL/min;
●总胆红素(血清)
9、同意提供存档肿瘤组织样本，或可进行肿瘤组织活检(仅I期：如果新鲜组织和归档的组织均无法获得，则可在与申办方协商同意后入组患者)。
10、筛选期育龄女性血妊娠检查阴性。
11、受试者同意自签署知情同意书至最后末次给药后6个月内使用可靠的避孕方法。包括但不限于：禁欲、男性接受输精管切除术、女性绝育手术、有效的宫内节育器、有效的避孕药物。
排除标准
1、接受过以下抗肿瘤治疗：
●首次给药前14天或5个药物半衰期内(时间短者为准)接受过全身抗肿瘤治疗(免疫治疗或其他抗体药物治疗除外)和任何形式的放射治疗;
●首次给药前28天内进行过免疫治疗或其他抗体药物治疗(首次给药前免疫相关毒性必须降至。
2、首次给药前14天内接受过中性粒细胞因子支持治疗。
3、患者在首剂量前14天或5个药物半衰期内(时间短者为准)使用过CYP3A或CYP2C8强抑制剂或强诱导剂。
4、首次给药前4周内接受过除诊断、活检、引流术外的其他治疗性手术(包括局部治疗如TACE)，或预期将在研究期间接受重大手术的患者。对于给药前4周内进行过引流术(如胸腔、胆道等)和/或放置引流管的受试者，要求相关症状/体征已基本缓解，无需预防性/治疗性使用抗生素。研究期间允许患者进行非靶病灶的姑息性手术治疗。
5、存在已知除RET外的主要驱动基因改变(如NSCLC的EGFR，ALK，ROS1或BRAF基因改变;肠癌的KRAS，NRAS或BRAF基因改变)。
6、需要治疗的心律失常(包括房颤、室上性心动过速、室性心动过速或室颤)，或有症状需药物治疗的冠心病患者;半年内发生心肌梗塞者;充血性心力衰竭者。
7、筛选期Fridericia校正QT值(QTcF间期)470msec，或正在接受已知的会延长QT/QTc间期的药物治疗，或存在可能延长QTc间期的其他因素。
8、存在原发性、转移性中枢神经系统肿瘤，以下情况除外：使用稳定剂量类固醇[≤4mg/天地塞米松或同等剂量其他激素)维持或减量2周以上无症状者，或不需要类固醇治疗者。
9、患有吞咽困难或者影响药物吸收的胃肠道疾病，且处于急性发作期(比如克罗恩病，溃疡性结肠炎，或短肠综合征)或其他吸收不良情况。
10、有需要治疗的间质性肺病病史、放射性肺炎病史或临床活动性间质性肺病者(I期研究已知的肺间质疾病、肺间质纤维化或既往有酪氨酸激酶抑制剂导致的肺炎病史)。
11、既往有严重过敏史者，或对研究药物的任何活性或非活性成分过敏者。
12、首次给药前，尚未从任何既往治疗引起的不良事件和/或并发症中恢复至正常或≤1级。脱发、色素沉着(任何级别)、外周感觉神经病变(≤2级)的患者可以入组。
13、首次给药前4周内作为受试者参加其它临床试验(筛选失败除外)。
14、HIV感染、梅毒感染、HCV感染、活动性HBV感染(HBsAg阳性、或者HBsAg阴性但HBcAb阳性，且HBVDNA1.0×ULN)。
15、研究者认为受试者存在任何临床或实验室检查异常或其他原因而不适合参加本临床研究。
