伯汇生物BB102临床试验,评价口服BB102片治疗晚期实体瘤安全性、耐受性、药代动力学特征和疗效的I期临床试验
试验目的
主要目的
1)评价不同剂量BB102片单药(空腹或餐后)在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性;
2)在规定剂量范围内观察BB102片单药(空腹或餐后)的剂量限制性毒性(DLT)以探索最大耐受剂量(MTD)，为II期临床试验推荐给药剂量(RP2D)的确定提供依据;
3)评价BB102片单药(空腹)在FGF19或FGFR4阳性的晚期原发性HCC或其他晚期实体瘤患者中的疗效。
次要目的
1)考察BB102片单药(空腹)在晚期实体瘤患者中单、多次口服给药的药代动力学(PK)特征;
2)初步考察食物对BB102片单药在晚期实体瘤患者中单、多次口服给药PK特征的影响;
3)初步考察BB102片单药(空腹或餐后)在晚期实体瘤患者中的疗效;
4)考察生物标记物和疗效间的关系，初步推断相关性;
5)探索血药浓度和Fridericia法校正的QT间期(QTcF)的相关性(C-QTcF分析);
6)鉴定BB102在晚期实体瘤患者中的代谢产物;
7)考察BB102片单药(空腹)在FGF19或FGFR4阳性的晚期原发性HCC或其他晚期实体瘤患者中的安全性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：I期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、剂量递增阶段年龄18~78周岁(包括上下限)，扩展阶段年龄≥18周岁。
2、剂量递增阶段：经组织学或细胞学确诊或临床确诊的，无标准治疗、标准治疗失败或无法耐受标准治疗的晚期实体瘤。
扩展阶段：经组织学或细胞学确诊的，无标准治疗、标准治疗失败或无法耐受标准治疗的FGF19或FGFR4阳性的晚期原发性HCC(对于原发性HCC患者，要求根据Child-Pugh分级标准评估的肝功能分级≤9分)或其他晚期实体瘤。
3、剂量递增阶段受试者，至少有一个可评估的肿瘤病灶;扩展阶段受试者，至少有一个可测量的肿瘤病灶，根据RECIST1.1进行评估。
4、美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分≤1。
5、预计生存期≥3个月。
6、具有良好的器官功能，包括：
●肝功能：总胆红素(TBIL)≤1.5×正常值上限(ULN)，谷丙转氨酶(ALT)≤3×ULN，且谷草转氨酶(AST)≤3×ULN(对于肝癌或有肝脏转移的患者，可放宽至TBIL≤3×ULN，ALT≤5×ULN，且AST≤5×ULN);
●肾功能：血肌酐≤1.5×ULN，且肌酐清除率≥50mL/min(根据Cockcroft-Gault公式计算);
●血常规(血常规采血前14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗)：PLT≥100×109/L(对于肝癌患者，可放宽至PLT≥85×109/L)，ANC≥1.5×109/L，且血红蛋白(Hb)≥90g/L(90mg/mL);
●凝血功能：活化部分凝血活酶时间≤1.5×ULN，且国际标准化比值≤1.5×ULN。
7、对于育龄女性患者，首次给药之前7天内的妊娠检查结果为阴性，且承诺从筛选期开始直到末次给药后6个月内采取充分有效的避孕措施或禁欲;对于男性患者，且承诺从筛选期开始直到末次给药后6个月内采取充分有效的避孕措施或禁欲。
8、自愿参加本临床研究，理解知情同意书内容并自愿签署，依从性好。
排除标准
1、首次给药之前4周内使用过全身免疫抑制剂或全身性皮质醇(≥10mg强的松或其他等量激素)。
2、既往曾接受过选择性FGFR4抑制剂和/或pan-FGFR抑制剂治疗。
3、首次给药之前4周内接受过细胞毒性化疗药物或者首次给药之前2周内接受过国家批准的具有抗肿瘤效能的中成药/中药。
4、首次给药之前4周内接受过抗肿瘤的内分泌治疗、放疗、介入栓塞、射频、质子治疗、放射免疫疗法、免疫治疗或其他生物治疗。
5、首次给药之前4周内接受过其他未上市的临床研究药物或治疗。
6、正在接受并且不能在首次给药前至少2周和研究期间停用方案禁止的药物或治疗(例如，CYP3A4强抑制剂、CYP3A4强诱导剂、CYP3A5强抑制剂、CYP3A5强诱导剂、治疗指数较窄的CYP3A4敏感底物、治疗指数较窄的CYP2B6敏感底物等)。
7、妊娠期或哺乳期女性。
8、已知对BB102片的任何成分过敏，或者有药物过敏史且研究者判断不适合参加本试验者。
9、筛选时，有临床上明显的消化道异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收(如吞咽困难、难以控制的恶心呕吐、活动性胃溃疡、溃疡性结肠炎、克隆氏病、慢性腹泻、肠梗阻，以及研究者判定的可能引起消化道出血、穿孔等其他状态)。
10、首次给药之前5年内，患有双源癌(经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣、原位癌除外)。
11、筛选时，既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAEv5.0等级评价≤1级(研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、乏力、GGT增高、ALP增高、2级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等)。
12、筛选时，有临床无法控制的第三间隙积液，经研究者判断不适合入组。
13、筛选时，具有临床症状的中枢神经系统转移或脑膜转移，或有其他证据表明受试者中枢神经系统转移或脑膜转移灶尚未控制，经研究者判断不适合入组。
14、既往有严重的神经或精神病史，包括癫痫、痴呆或中重度抑郁症等。
15、既往有药物滥用史或依赖史。
16、具有临床意义且无法控制的心血管疾病，包括：
●筛选时，有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、II-III度房室传导阻滞等;
●首次给药之前12个月内发生过心肌梗死;
●首次给药之前6个月内发生过急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他≥3级心脑血管事件;
●首次给药之前6月内发生过动脉或深静脉血栓，或者筛选时需要监测国际标准化比值或使用抗凝药物者(浅静脉血栓无需治疗者可以考虑入组;
●首次给药前2周内及给药期可停用抗凝剂者可以考虑入组);
●筛选时，静息状态下，3次12导联心电图检查得出的平均QTcF480ms(基于Fridericia公式计算QTcF);
●筛选时，美国纽约心脏病协会心功能分级≥II级心衰;筛选时，左心室射血分数(LVEF)50%;筛选时，有药物未能控制稳定的高血压(定义为收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg);
●筛选时，有药物未能控制稳定的高血糖。
17、首次给药之前6个月内发生过肺栓塞，或者筛选时患有间质性肺炎。
18、既往接受过异体的干细胞移植、骨髓移植或重要器官移植。
19、首次给药之前8周内接受过重要脏器外科手术(不包括穿刺活检)或出现过显著外伤，或者筛选时手术效应尚未恢复，或者计划在试验期间接受择期重大手术。
20、筛选时，患有无法控制的感染性疾病、先天性免疫缺陷疾病、获得性免疫缺陷综合症【人类免疫缺陷病毒抗体(HIV-Ab)阳性】、梅毒(梅毒抗体阳性)、活动性乙型肝炎【对于非HCC患者，乙型肝炎病毒(HBV)-DNA500IU/mL;对于HCC患者，HBV-DNA10^4拷贝/mL或2000IU/mL;乙型肝炎患者在BB102片用药期间需规律口服抗HBV药物】、丙型肝炎病毒(HCV)感染(HCV抗体阳性，且HCV核糖核酸扩增定量检测阳性)。
21、首次给药之前2周内发生过严重活动性感染，包括但不限于菌血症、重症肺炎等;首次给药之前2周内接受过治疗性静脉用抗生素的活动性感染。
22、患有活动性自身免疫疾病，如风湿、类风湿等。
23、研究者认为患者不适合参加本研究(如不符合患者最获益的治疗、精神障碍者、患者依从性差等)。
