靶向药物治疗：使肿瘤化疗不再痛苦

靶向药物治疗：使肿瘤化疗不再痛苦全身化疗是治疗肿瘤的重要手段之一。但全身化疗药物对目标的选择性不高，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对体内其他正常组织和细胞造成损害。理想的化疗方法是，药物在肿瘤局部呈特异性分布，作用时间长，有效杀灭瘤细胞，且对正常组织毒副作用小。
近年来，靶向药物治疗已经引起人们足够重视。所谓靶向药物治疗就是使药物瞄准肿瘤部位，在局部保存相对高的浓度，延长药物的时间，提高对肿瘤的杀伤力，而对正常组织细胞作用较小。目前，用于肿瘤靶向治疗的药物有化疗药、化学消融药（如无水乙醇、冰醋酸、盐酸、硫酸等蛋白凝固剂）、基因及分子靶向药、中药等。药物可通过多条途经给予，如经皮穿刺给药、术中给药、内镜或腔镜下肿瘤局部给药、血管介入给药、药物经皮超声电导疗法、腔内药物灌注等。同时，还衍生出冷冻化学疗法、热化学疗法、放化疗同步疗法等新的治疗方法，大大减轻了患者痛苦，明显提高了疗效。
一、缓释化疗药
肿瘤部位一次置入控缓释药物化疗产生的药时曲线下面积约为静滴的２０～５００倍。作为不良反应低的缓释治疗，局部化疗与全身治疗比较，提高了药物的局部浓度，区域反应更高，而全身不良反应发生率很低，易被患者接受，大大拓宽了化疗的指征，有望在不增加全身不良反应的同时，降低局部复发率及远处转移率，缩小手术切除范围，从而提高患者的生活质量，延长病人的生存期。
缓释剂型主要分为两种：固体缓释粉剂和液体缓释凝胶。
固体缓释粉剂即为临床常用的控缓释药物系统，是指将不同药物包埋于某种聚合物，由不同辅料和制备工艺限制药物的溶出和扩散速度，通过聚合物的溶释和水解，将药物缓慢、持续、稳定地释放并发挥作用。
目前常用的控缓释药物有顺铂、卡铂、卡氮芥、紫杉醇、喜树碱、５－氟尿嘧啶等。
控缓释药物具有以下优点：①用药方便：对半衰期短的药物可减少给药次数而维持药物作用；②控缓释作用：使药物浓度平稳?避免“峰谷现象”；③安全性：药物只在局部发挥作用，全身血药浓度低，副作用少；④有效性：局部药物浓度高，疗效好；不通过胃肠道吸收，避免肝脏首过效应，减少药物损失；⑤长效性：适用于长期用药患者，药物可释放长达几个月甚至几年。
置入用粉剂
１．置入用缓释氟尿嘧啶
中人氟安是国内首创的长效缓释置入剂，其活性成分为５－氟尿嘧啶，系采用生物组织相容性好的高分子聚合物和药典收载的常用药物有机结合的新型缓释置入剂，既改变了药物代谢动力学特点，又改变了给药途径。
２．置入用缓释顺铂
有效成分为顺铂，属于细胞周期非特异性药物，具有双功能烷化剂的作用。中人顺安一次性置入到肿瘤部位的药物浓度及持续时间约相当于几十次乃至数百次常规化疗。在肌肉、肺等血供丰富的组织中，中人顺安的有效半径可达２～３ｃｍ。
氩氦刀术后置入中人顺安１００～２００ｍｇ，患者有轻度恶心，但无呕吐等严重不良反应，不必水化。作用可持续２周左右。能明显加强氩氦刀的作用，消灭残余肿瘤。
对恶性胸腔积液、腹腔积液的晚期患者，在液体基本引流完毕后，再将中人顺安放置胸腔或腹腔内，可明显抑制胸水、腹水再生。
３．壳聚糖多柔比星缓释药粒
有效成分为多柔比星。多柔比星对急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、骨及软组织肿瘤、等有较好疗效。但有严重的骨髓抑制、心脏毒性、消化道反应和脱发。
壳聚糖是由虾、蟹等甲壳类动物外壳中提取的天然高分子化合物，是一种无毒、无味、无致热源性、生物相容性好，可在体内缓慢降解吸收的生物材料。
４．肝动脉栓塞微球
肝动脉栓塞术是目前治疗中晚期肝癌的首选疗法。在Ｘ线透视下，将栓塞剂超选择性地导入肝癌邻近的肝动脉内。此方法闭塞肿瘤血管时间长，疗效也明显高于动脉灌注疗法。
采用释药速度不同的粒径微球，具有栓塞和缓释药物的双重功能，可明显提高疗效。国内已制成了甲氨蝶呤、喜树碱、羟基喜树碱－明胶微球和顺铂－乙基纤维素微球。
微球可栓塞至小动脉水平，阻断肝癌血供。栓塞于肝动脉末梢的载药微球，在局部形成“贮库”，不断向邻近靶组织释放药物。肝静脉血药浓度和靶组织的药物浓度较高，维持时间也较长。
５．聚合固化物
甲基丙烯酸酯氟尿嘧啶复合物与单体加入到直径为４ｍｍ的玻璃管中，密封置于钴６０源中，辐射一定时间后即可形成柱状制剂。固化药物在释放的最初几天溶出率较高，之后稳定释放，这是由于初期陷落在聚合物表面的药物易于溶解释放，一定时间后聚合物逐渐向深部溶胀，表现为释放逐渐均匀、恒定。这种释放特点在临床上对治疗疾病是有益的。目前用药有卡氮芥与乙烯－乙烯基乙酸酯共聚物形成的控缓释剂型，ＢＣＮＵ－对羧基苯氧丙烷－癸二酸共聚物控缓释药物，紫杉醇－ＰＣＰＰ－ＳＡ控缓释系统及卡铂－ＰＣＰＰ－ＳＡ或双脂肪酸－癸二酸共聚物控缓释系统。
６．纳米药物载体
纳米药物载体能提高靶区的药物浓度，从而提高药物的利用率和疗效，以及降低药物的不良反应。纳米粒在尺度上下降３个数量级，它的表面积就提高６个数量级，即疗效提高１００万倍。
纳米药物载体是通过适宜的制备及提纯方法获得的、具有较高质量包封的载体?具有适当的粒径与粒形和较高的载药量。载体材料可生物降解，毒性较低或没有毒性，具有较长的体内循环时间。延长纳米粒在体内的循环时间，能使所载的有效成分在中央室的浓度增大且循环时间延长，降低药物对网状内皮系统的攻击性，增加对病变部位的靶向性，更好地发挥全身治疗或诊断作用，增强药物在病灶靶部位的疗效。
７．脂质体
是一种由脂质双分子层组成，内部为水相的闭合囊泡小体。根据脂质体膜的结构性能分：热敏脂质体、ｐＨ敏感脂质体、普通脂质体和重组脂质体等。
液体缓释凝胶
１．顺铂／肾上腺素凝胶
顺铂／肾上腺素凝胶是一种可注射和可生物降解的胶凝剂，由顺铂、血管收缩剂肾上腺素（０．１ｍｇ／ｍｌ，每次注射最大剂量为１ｍｇ、作为载体的凝胶及作为缓冲剂、渗透剂的其他非活性赋形剂组成，其在使用前２小时内混合而成以供使用。美国Ｍａｔｒｉｘ公司开发的这种ＩｎｔｒａＤｏｓｅ凝胶剂在室温下呈胶凝状，可用长针头直接经皮肝内注射。
２．磁导向甲氨蝶呤缓释药物
磁导向甲氨蝶呤缓释药物是通过化学交联制得的磁性甲氨蝶呤白蛋白缓释针剂。方法：采用碳二亚胺、活化酯及ＳＰＤＰ法将甲氨蝶呤与中间载体人血清白蛋白交联，并活化ＭＴＸ非药理活性基因，与生物磁液结合，制成胶态偶联物－甲氨蝶呤磁性抗癌药物微球。体外检测显示，化学交联法制备出磁导向甲氨蝶呤白蛋白缓释药物，其性质及药物含量稳定。
３．紫杉醇－多烯不饱和脂肪酸聚合物
在大鼠模型注射聚合物后，瘤体内来源于聚合物的紫杉醇ＡＵＣｓ是同等剂量单纯紫杉醇的６．１倍，注射单纯紫杉醇组瘤体内紫杉醇的浓度很快下降，而注射聚合物组则下降较慢。临床试验也证实，紫杉醇－ＤＨＡ对多种实体瘤安全、有效，能明显改善患者的生活质量，减少副作用。
二、分子靶向药物
分子靶向药物利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异（包括基因、酶、信号转导等不同特性），抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡。分子靶向药物的作用途径包括调节细胞增殖的信号转导途径、调节血管生成的转导途径、肿瘤抑制基因丢失功能的转导等。分子靶向治疗将比目前的化疗更为有效、副作用更小，是非常有希望的一种肿瘤治疗方法。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼主要治疗，利妥昔单抗主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤，曲妥珠单抗是信号转导抑制剂，用于治疗。治疗慢性粒细胞性和胃肠道基质细胞瘤的是甲磺酸伊马替尼。
三、血管介入方法
经动脉灌注化疗术是采用介入方法，将导管经血管送达肿瘤供血动脉，注入药物进行治疗的一种方法。其优势有：①提高肿瘤局部药物浓度直接杀灭肿瘤细胞；②通过血液循环流经全身各器官，起到静脉化疗作用；③降低外周血最大浓度以及ＡＵＣ，减轻全身不良反应。目前该技术已被广泛应用于全身各部位肿瘤治疗。
经动脉肿瘤栓塞术是将栓塞剂经导管注入到肿瘤供血靶动脉，使靶动脉闭塞，从而达到治疗目的的一种方法。在肿瘤治疗里，常将化疗药物和栓塞剂混和在一起进行栓塞，称为栓塞化疗。其优势有：一方面，栓塞肿瘤供血动脉，造成肿瘤组织缺血、缺氧坏死；另一方面，提高局部药物浓度，延长药物与肿瘤组织接触时间，疗效较单纯灌注化疗和单纯栓塞明显提高。近年来，经动脉介入热化疗也取得非常好的疗效，正在临床推广应用。
经皮血管内化疗泵?ＰＰＣＳ?留置术是通过介入方法进行化疗泵置入。目前分为两种途径：经皮股动脉穿刺置入和经皮左锁骨下动脉穿刺置入。两种路径的穿刺和置入成功率差异无显著性，但股动脉入路组的曝光时间和手术时间均明显短于锁骨下动脉入路组；经左锁骨下动脉入路者易发生局部血肿和气胸、血胸，而经股动脉入路者不发生任何并发症。前者方法简单、安全、易于掌握，但当腹腔动脉及肝动脉呈向前向下走行并扭曲向上时，经皮左锁骨下动脉入路是必要的补充。
四、超声介导靶向经皮给药
超声电导靶向经皮给药技术是近年来美国等西方国家兴起的新的药物治疗方法。本技术采用电致孔、超声空化、离子导入等高端物理技术，使药物直达体内病变组织，促进药物向细胞内转运，直接发挥药物治疗作用，被医药界称为第三代给药方法。
本方法适应于各类可透皮吸收的化疗药物，不打针、不输液，将化疗药物经皮无创导入瘤体内，使药物只聚集在瘤体内，大大提高靶向瘤体内的药物浓度和存留时间，提高疗效。具有无交叉感染、无创伤、无痛苦、使用方便等优点，广泛应用于肿瘤化疗、癌性止痛等。
总之，肿瘤靶向治疗药物种类繁多，方式多样，这些方法应与全身治疗方法结合应用，以达到整体治疗目的。此外，为提高局部肿瘤治疗效果，还可与冷冻、热疗、光动力治疗、放疗等结合应用。冷冻前后瘤体内注入化疗药，即产生冷冻化疗；瘤体内注入化疗药后再进行热疗即形成热化疗；放疗同时瘤体内注入化疗药，即为放化疗。这些方法的结合应用，将大大超过单一疗效的叠加，产生神奇的效果。所以，医师和患者均应熟悉这些方法，当一种方法无效时，应随时调整治疗方案。